DNA损伤将导致生物体衰老,癌症甚至死亡。2015年的诺贝尔化学奖获得者从实验上揭示人体内的修复酶对DNA损伤具有修复作用,这一修复机制是维持生命健康的根本。若要治疗DNA损伤相关疾病,必须明确修复酶切除损伤碱基的酶催化反应机理。实验上是无法获得相关作用细节的,应用QM/MM方法研究生物体系化学反应是该领域的研究热点,本文发展了量子化学(QM)与ABEEM浮动电荷极化力场相结合的模型QM/MM(ABEEM),并应用于鸟嘌呤及损伤鸟嘌呤催化反应机理的研究。具体研究成果如下:1.修复酶与鸟嘌呤和损伤鸟嘌呤反应的量子化学研究选取核苷、氨基酸残基(Asp)及水分子形成的复合物作为模型分子,利用量子化学方法找到气相及液相(PCM模型)的过渡态并进行探讨分析,以此作为标准发展QM/MM(ABEEM)模型。应用PCM方法获得路径的活化能与气相路径活化能大小及顺序不同,且与实验值相差较大。生物体内模拟真实水溶液环境至关重要,因此选用QM/MM显性水模型来分析探讨修复酶切除鸟嘌呤和损伤鸟嘌呤的机理。2.发展QM/MM(ABEEM)结合自由能微扰法探究修复酶切除鸟嘌呤反应机理本章的难点是在QM/MM(ABEEM)显性水溶液模型下寻找过渡态、以距离函数确定反应路径上100个结构的参数。为了模拟生物体内水溶液环境,本章用ABEEM浮动电荷力场显性溶剂模型来描述酶切除鸟嘌呤反应的溶液环境即MM区。对比QM方法和QM/MM(ABEEM)方法得到的反应路径上的结构,可知QM/MM(ABEEM)模型下优化得到的过渡态最合理且更接近真实情况。分析反应路径上各点的能量,说明在利用QM/MM(ABEEM)方法计算能量的过程中,起到重要作用的是静电相互作用项。QM/MM(ABEEM)方法计算得到的活化自由能31.84 kcal/mol,比气相、PCM模型下得到的活化自由能要低。3.应用QM/MM(ABEEM)结合自由能微扰法探究修复酶切除8-氧鸟嘌呤反应机理针对氧化碱基8-oxo-G,重新确定了反应路径上成键断键原子的电荷参数。采用QM/MM(ABEEM)和自由能微扰相结合的方法计算的活化自由能,与实验值接近。与正常碱基G相比,8-oxo-G在显性溶剂模型QM/MM(ABEEM)下反应所需要的活化自由能低(17.45 kcal/mol),证实了人体内的修复酶在识别修复氧化DNA时,能将OG切除达到修复氧化损伤的目的,而不会将正常G切除。