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背景：
肥胖（Obesity）是威胁人类生命健康的慢性疾病，全球发病率逐年升高，肥胖引起的脂质代谢紊乱易诱发糖尿病、动脉粥样硬化等疾病，已成为越来越严重的公共卫生问题。肥胖的发病机制尚未明确，治疗肥胖的临床药物也只针对单一发病机制，长期综合治疗疗效较差。佛手（CitrusmedicaL.var.sarcodactylisSwingle）在我国的临床应用已有数千年历史，具有降糖、调脂、抗胰岛素抵抗、免疫调节、抗氧化等作用。近年来国内外对佛手有效成分研究较多，但对佛手在肥胖疾病上的药理作用研究不足，相关药理作用的信号通路研究更鲜有报道，探究佛手在肥胖疾病上的作用及其机制，对于该药的开发和应用具有重要的意义。
目的：
本课题从肠机械屏障、炎症、糖脂代谢紊乱等角度出发，探讨佛手改善肥胖的作用及其可能的作用机制，以期为该药的进一步开发和应用提供实验依据。
方法：
1.选取SD大鼠随机分为正常组和高脂饮食组，正常组喂食正常饲料，高脂饮食组喂食高脂饲料，10周后检测两组大鼠体重、腰围、体长、空腹血糖（FBG）、胰岛素（Insulin）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）的差异；待肥胖大鼠糖脂代谢紊乱模型建立后，将高脂饮食组按体重随机分为模型组、阳性药组（奥利司他）、低剂量佛手组、中剂量佛手组、高剂量佛手组，分别给予6周的灌胃干预；
2.给药结束后，称量大鼠体重、脂肪重量、肝重量，并观察肝脏大体形态、肝脏组织HE染色和油红O染色；
3.采用试剂盒分别检测大鼠血清中TC、TG、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、FBG、Insulin水平以及肝脏组织中TC、TG、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）水平，以研究佛手对血糖血脂水平、胰岛素抵抗、肝脏脂质代谢和氧化应激的影响；
4.采用ELISA试剂盒检测大鼠血清总胆汁酸（TBA）、血浆内毒素（LPS）、D-乳酸水平以及结肠组织炎症因子TNF-ɑ、IL-6、IL-1β水平；
5.采用免疫荧光法检测大鼠肠粘膜紧密连接蛋白Claudin-1、Occludin、ZO-1的表达，以研究佛手对肠机械屏障相关蛋白表达的影响；
6.采用ELISA试剂盒检测大鼠血清中胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、胰高血糖素样肽-2（GLP-2）含量；采用Westernblot检测大鼠结肠组织中GLP-1、GLP-2蛋白表达；采用RT-PCR检测大鼠结肠组织中G蛋白偶联受体5（TGR5）、环磷酸腺苷（cAMP）、G蛋白偶联受体119（GPR119）、NF-κB基因的表达量，以研究佛手调节糖脂代谢水平、改善肠机械屏障功能、抑制炎症的作用机制。
结果：
1.造模期间，高脂饮食组大鼠的体重、腰围持续增加，高脂饮食组大鼠血清中的FBG、Insulin、TC、TG水平及HOMA-IR指数显著高于正常组，肥胖大鼠糖脂代谢紊乱模型构建成功；
2.给药干预6周后，与模型组相比，佛手可显著降低肥胖大鼠体重、腰围、肝重量、脂肪指数、肝指数，改善肝脏组织炎性浸润和降低脂滴沉积；
3.与模型组相比，佛手可显著降低肥胖大鼠血清中TC、TG、LDL-C、FBG、Insulin、HOMA-IR和肝脏组织中TC、TG、ALT、AST、MDA水平，升高大鼠血清中HDL-C和肝脏组织中SOD水平，改善糖代谢和脂质代谢紊乱，减弱胰岛素抵抗，抗脂质过氧化；
4.与模型组相比，佛手可显著降低肥胖大鼠血浆中LPS、D-乳酸以及结肠组织中炎症因子TNF-ɑ、IL-6、IL-1β水平，增加肠粘膜紧密连接蛋白Claudin-1、Occludin、ZO-1表达，从而修复肠机械屏障功能，降低肠道通透性，减弱低度炎症；
5.与模型组相比，佛手可显著升高大鼠结肠组织中TGR5、cAMP、GPR119、GLP-1、GLP-2表达，增加大鼠血清中TBA、GLP-1、GLP-2含量，降低NF-κB表达，从而起到调节糖脂代谢水平、改善肠机械屏障功能、抑制低度炎症的作用。
结论：
1.佛手具有显著的改善肥胖大鼠糖脂代谢紊乱的作用；
2.机制可能与其激活肠内分泌细胞上TGR5受体和GPR119受体，调控下游cAMP信号传导，抑制低度炎症，并刺激肠内分泌细胞对GLP-1、GLP-2的分泌增加，进而调节糖脂代谢水平和改善肠机械屏障功能有关。
肥胖（Obesity）是威胁人类生命健康的慢性疾病，全球发病率逐年升高，肥胖引起的脂质代谢紊乱易诱发糖尿病、动脉粥样硬化等疾病，已成为越来越严重的公共卫生问题。肥胖的发病机制尚未明确，治疗肥胖的临床药物也只针对单一发病机制，长期综合治疗疗效较差。佛手（CitrusmedicaL.var.sarcodactylisSwingle）在我国的临床应用已有数千年历史，具有降糖、调脂、抗胰岛素抵抗、免疫调节、抗氧化等作用。近年来国内外对佛手有效成分研究较多，但对佛手在肥胖疾病上的药理作用研究不足，相关药理作用的信号通路研究更鲜有报道，探究佛手在肥胖疾病上的作用及其机制，对于该药的开发和应用具有重要的意义。
目的：
本课题从肠机械屏障、炎症、糖脂代谢紊乱等角度出发，探讨佛手改善肥胖的作用及其可能的作用机制，以期为该药的进一步开发和应用提供实验依据。
方法：
1.选取SD大鼠随机分为正常组和高脂饮食组，正常组喂食正常饲料，高脂饮食组喂食高脂饲料，10周后检测两组大鼠体重、腰围、体长、空腹血糖（FBG）、胰岛素（Insulin）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）的差异；待肥胖大鼠糖脂代谢紊乱模型建立后，将高脂饮食组按体重随机分为模型组、阳性药组（奥利司他）、低剂量佛手组、中剂量佛手组、高剂量佛手组，分别给予6周的灌胃干预；
2.给药结束后，称量大鼠体重、脂肪重量、肝重量，并观察肝脏大体形态、肝脏组织HE染色和油红O染色；
3.采用试剂盒分别检测大鼠血清中TC、TG、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、FBG、Insulin水平以及肝脏组织中TC、TG、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）水平，以研究佛手对血糖血脂水平、胰岛素抵抗、肝脏脂质代谢和氧化应激的影响；
4.采用ELISA试剂盒检测大鼠血清总胆汁酸（TBA）、血浆内毒素（LPS）、D-乳酸水平以及结肠组织炎症因子TNF-ɑ、IL-6、IL-1β水平；
5.采用免疫荧光法检测大鼠肠粘膜紧密连接蛋白Claudin-1、Occludin、ZO-1的表达，以研究佛手对肠机械屏障相关蛋白表达的影响；
6.采用ELISA试剂盒检测大鼠血清中胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、胰高血糖素样肽-2（GLP-2）含量；采用Westernblot检测大鼠结肠组织中GLP-1、GLP-2蛋白表达；采用RT-PCR检测大鼠结肠组织中G蛋白偶联受体5（TGR5）、环磷酸腺苷（cAMP）、G蛋白偶联受体119（GPR119）、NF-κB基因的表达量，以研究佛手调节糖脂代谢水平、改善肠机械屏障功能、抑制炎症的作用机制。
结果：
1.造模期间，高脂饮食组大鼠的体重、腰围持续增加，高脂饮食组大鼠血清中的FBG、Insulin、TC、TG水平及HOMA-IR指数显著高于正常组，肥胖大鼠糖脂代谢紊乱模型构建成功；
2.给药干预6周后，与模型组相比，佛手可显著降低肥胖大鼠体重、腰围、肝重量、脂肪指数、肝指数，改善肝脏组织炎性浸润和降低脂滴沉积；
3.与模型组相比，佛手可显著降低肥胖大鼠血清中TC、TG、LDL-C、FBG、Insulin、HOMA-IR和肝脏组织中TC、TG、ALT、AST、MDA水平，升高大鼠血清中HDL-C和肝脏组织中SOD水平，改善糖代谢和脂质代谢紊乱，减弱胰岛素抵抗，抗脂质过氧化；
4.与模型组相比，佛手可显著降低肥胖大鼠血浆中LPS、D-乳酸以及结肠组织中炎症因子TNF-ɑ、IL-6、IL-1β水平，增加肠粘膜紧密连接蛋白Claudin-1、Occludin、ZO-1表达，从而修复肠机械屏障功能，降低肠道通透性，减弱低度炎症；
5.与模型组相比，佛手可显著升高大鼠结肠组织中TGR5、cAMP、GPR119、GLP-1、GLP-2表达，增加大鼠血清中TBA、GLP-1、GLP-2含量，降低NF-κB表达，从而起到调节糖脂代谢水平、改善肠机械屏障功能、抑制低度炎症的作用。
结论：
1.佛手具有显著的改善肥胖大鼠糖脂代谢紊乱的作用；
2.机制可能与其激活肠内分泌细胞上TGR5受体和GPR119受体，调控下游cAMP信号传导，抑制低度炎症，并刺激肠内分泌细胞对GLP-1、GLP-2的分泌增加，进而调节糖脂代谢水平和改善肠机械屏障功能有关。