【摘 要】
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背景:结直肠癌是我国最常见的恶性肿瘤之一,已严重危害人类的身体健康。仅根据肿瘤TNM分期来指导结直肠癌的治疗,忽视肿瘤异质性,影响疗效。但,“量身定做”的个体化治疗方案能有效地克服传统治疗手段针对性低、毒副作用明显、药品无效耗费率高等问题。体外药敏试验有望实现个体治疗的重要手段之一,其包括基于细胞系培养技术的体外药敏试验或细胞源性异种移植模型（Cellline-drived xenografts,
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背景:结直肠癌是我国最常见的恶性肿瘤之一,已严重危害人类的身体健康。仅根据肿瘤TNM分期来指导结直肠癌的治疗,忽视肿瘤异质性,影响疗效。但,“量身定做”的个体化治疗方案能有效地克服传统治疗手段针对性低、毒副作用明显、药品无效耗费率高等问题。体外药敏试验有望实现个体治疗的重要手段之一,其包括基于细胞系培养技术的体外药敏试验或细胞源性异种移植模型（Cellline-drived xenografts,CDX）的体内药物试验,三维组织药敏法（histoculturedrug responseassay,HDRA）等。但基于细胞系培养技术的体外药敏试验或细胞源性异种移植模型的体内药物试验,均无法成功的模拟肿瘤异质性及微环境。而人源性肿瘤组织异种移植模型（Patient-derivedxenograftmodel,PDX模型）是将来源于病人手术切除或活检的肿瘤微组织,移植至免疫缺陷的小鼠体内成瘤,能模拟原肿瘤组织的异质性及微环境等生物学特性。因此,本实验将建立结直肠癌的PDX模型,并分析影响移植瘤成瘤的因素及移植瘤与原肿瘤组织之间在病理组织形态学上的变化。另外,基于PDX模型的体内药敏试验因费用高,实验周期长,需专人管理等问题,而限制了PDX模型在肿瘤相关领域的广泛应用。而三维组织药敏法是一种体外药敏实验,优点是实验周期短,能维持肿瘤组织三维的生长方式、组织结构、细胞异质性和致瘤性等多种体内特性,缺点是需要一定体积的肿瘤组织。因此,本实验利用结直肠癌PDX模型为HDRA提供肿瘤组织,扬长避短,建立一种新的药敏试验法━━PDX-HDRA药敏法,测定结直肠癌的化疗药物敏感性,有望指导临床治疗。目的:1、建立结直肠癌PDX模型;2、分析结直肠癌PDX模型成瘤的影响因素3、鉴定结直肠癌PDX模型与原肿瘤组织病理组织形态学变化。4、建立一种新的药敏实验法━━PDX-HDRA药敏法,测定结直肠癌的化疗药物的敏感性。方法:1、本实验共收集40例结直肠癌原发灶新鲜手术切除组织标本,术后病理均确诊为结直肠腺癌,并详细记录患者的临床资料如年龄、性别、TNM分期等,然后将手术切除组织标本移植到裸鼠皮下四侧建立PDX模型的P0代。2、P0代成瘤后取瘤移植传代至裸鼠皮下四侧建立P1代模型,P1代成瘤后继续传代到P2代,P2代传至P3代。3、结直肠癌的移植瘤与原肿瘤组织做HE染色,由病理学专家比较分析两者的病理组织形态学上的变化。4、成瘤的P3代结肠癌移植瘤为HDRA提供肿瘤组织,测定氟尿嘧啶（5-FU）,伊立替康（Irinotecan）、奥沙利铂（Oxaliplatin）三种单药和5-FU+Irinotecan、5-FU+Oxaliplatin两种联合化疗方案的抑制率及敏感率。结果:1.结直肠癌PDX模型P0代建模成功率为65%（26/40）,P1,P2P3代移植瘤成功率100%。所以患者的临床资料与结直肠癌PDX模型的成瘤率进行统计学分析,结果发现,患者的年龄与成瘤率无关（P=0.483）;性别与成瘤率无关（P=0.746）;TNM分期与成瘤率无关（P=0.365）。2.随着传代数增加,结直肠癌移植瘤的生长速度呈上升的趋势。3.结直肠癌移植瘤与原肿瘤组织病理组织学具有高度相似性。4.研究组取50只P3代已成瘤的裸鼠取瘤,完成HDRA的检查的成功率86%（43/50）。单药组中5-Fu对结直肠癌的抑制率最高,同样,结直肠癌对5-Fu的敏感率也是最高。两组联合药物均比单药组的抑制率及敏感率高,其中5-FU+Oxaliplatin明显优于5-FU+Irinotecan。结论:1、本实验成功建立结直肠癌的PDX模型,且随着PDX模型传代数的递增,移植瘤恶性程度更高,但仍保留原肿瘤组织并病理组织形态类似。2、PDX-HDRA药敏法能测定结直肠癌化疗药物敏感性,并比较临床试验的数据结果,有望指导临床个体化治疗。
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