【摘 要】
：
小细胞肺癌（small cell lung cancer,SCLC）,作为恶性程度极高的肺癌亚型之一,以肿瘤生长速度快、新生血管多、侵袭转移能力强以及容易耐药复发为特点,患者预后差,五年生存率只有7%左右。深入研究小细胞肺癌发生发展的具体分子机制,既是改善小细胞肺癌患者不良预后的关键,也是目前小细胞肺癌诊治工作的一大难题。近年来,外泌体在肿瘤发生发展和诊断治疗中的作用备受研究者关注。外泌体中的微小
【基金项目】
：
国家自然科学基金（81802299,81502514）； 中国医学科学院医学科学创新基金（2016-I2M-1-001,2017-I2M-1-005）； 中央大学基础研究基金（3332018070）； 国家重点研究发展规划（2016YFC0901401）；
论文部分内容阅读
小细胞肺癌（small cell lung cancer,SCLC）,作为恶性程度极高的肺癌亚型之一,以肿瘤生长速度快、新生血管多、侵袭转移能力强以及容易耐药复发为特点,患者预后差,五年生存率只有7%左右。深入研究小细胞肺癌发生发展的具体分子机制,既是改善小细胞肺癌患者不良预后的关键,也是目前小细胞肺癌诊治工作的一大难题。近年来,外泌体在肿瘤发生发展和诊断治疗中的作用备受研究者关注。外泌体中的微小RNA（microRNAs,miRNAs）,作为外泌体中含量最为丰富的内容物之一,已被大量研究证实,在肿瘤发生发展的多个环节中扮演着极其重要的角色。然而,关于外泌体miRNAs在SCLC中的研究却极为有限,外泌体miRNAs在SCLC中的功能究竟如何尚不清楚。因此,本研究旨在寻找在SCLC发生发展过程中起关键作用的外泌体miRNAs,并探索该miRNAs在SCLC中的具体功能及其发挥功能的具体分子机制。我们利用small RNA测序技术,比较了 4组来自SCLC患者和健康正常人的血浆外泌体的miRNAs表达谱,分析发现与健康正常人相比,血浆外泌体中miR-141-3p和miR-375-3p的表达量在SCLC患者中显著升高。之后我们利用RT-qPCR在另外两个队列中对small RNA测序结果进行了扩大样本量验证,结果证实,血浆或血清中miR-141-3p和miR-375-3p的表达量在SCLC患者中都显著高于健康正常人;并且升高的两个miRNAs与SCLC患者的肿瘤大小、淋巴结转移、远处转移及临床分期显著相关,由此提示miR-141-3p和miR-375-3p在SCLC的发生发展中具有潜在意义。功能与机制研究发现,SCLC细胞来源的外泌体中的miR-141-3p和miR-375-3p都可以被血管内皮细胞摄取。一方面,被摄取的外泌体miR-141-3p可以促进血管内皮细胞的增殖、侵袭迁移和血管形成,诱导小鼠主动脉环的体外微血管发芽生长,并促进小鼠体内的新生血管生成;miR-141-3p过表达的荷瘤小鼠体内SCLC肿瘤的生长速度更快,肿瘤内的微血管密度也更高。基因KLF12是miR-141-3p下游的直接靶基因,敲降基因KLF12可以产生与miR-141-3p过表达类似的促进血管内皮细胞增殖、侵袭迁移及血管生成的作用,而过表达KLF12则可以使miR-141-3p的促血管生成作用得到抑制,由此表明,miR-141-3p在小细胞肺癌中的促血管生成作用依赖于对基因KLF12的调控。另一方面,被摄取的外泌体miR-375-3p可以显著增加血管内皮屏障结构的通透性,进而促进SCLC细胞的跨内皮迁移以及小鼠体内SCLC肿瘤的肺定植。紧密连接蛋白Claudin-1是miR-375-3p下游的直接靶基因,miR-375-3p通过抑制Claudin-1的表达破坏血管内皮屏障结构的完整性,导致血管内皮屏障结构通透性增加,过表达Claudin-1则可以逆转miR-375-3p促进血管内皮通透性增加的作用。综上所述,我们首次揭示了外泌体中的miR-141-3p和miR-375-3p通过促进肿瘤血管形成或破坏血管屏障结构进而促进SCLC发生发展的重要作用及其分子机制。本研究既是对miR-141-3p和miR-375-3p生物学功能的重要补充,也为未来研究SCLC的发生发展提供了新的思路。基于外泌体miR-141-3p和miR-375-3p与SCLC的临床相关性以及其重要的生物学功能,外泌体miR-141-3p和miR-375-3p有望成为新的分子标志物以及SCLC有效治疗的潜在靶点。
其他文献
研究目的心肌淀粉样变（Cardiac amyloidosis,CA）是以不可溶性纤维蛋白异常沉积于心肌细胞外间隙为特征,损坏和扭曲心肌收缩元件,使心室壁逐渐增厚、僵硬,最终导致以舒张性功能障碍为主要表现的限制型心肌浸润性疾病,同时伴有收缩功能的减低。近年来,通过CMR特征追踪（CMR feature tracking,CMR-FT）技术观察心脏淀粉样变患者心肌应变成为该领域的研究热点,其中,左心室
目的:我们构建基于白癜风临床图像和卷积神经网络深度学习理论的白癜风诊断、皮损分割及面积、色度测量的人工智能模型,实现白癜风的人工智能辅助诊断和病情评价。方法:1.利用白癜风单反相机图像数据和YOLO V3算法建立皮损目标检测模型Vit 3,以敏感性作为评价指标,比较Vit 3的检测结果与皮肤科医生的标注,评价Vit 3的性能。在Vit 3的基础上,利用面部皮肤人工智能图像采集器拍摄的白癜风及非白癜
目的:（1）分别探讨急诊床旁即时经胸心脏超声（TTE）各征象对A型急性主动脉综合征（AAS）的早期独立诊断效能和联合诊断效能;（2）检测AAS患者血清基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、转化生长因子-β（TGF-β）和酸性调宁蛋白（Acidic calponin）的浓度水平,探讨上述标志物单独或与即时TTE联合作为A型AAS早期诊断方法的可行性,并寻找最优联合诊断组合。方法:（1）收集整理2017年
研究背景结直肠癌（colorectal cancer,CRC）在所有恶性肿瘤中的年发病率构成比为9.8%,排名第三;年死亡率构成比为9.2%,排名第二。结直肠癌最经典的发生途径为正常上皮-腺瘤-腺癌演进过程,约85%的结直肠癌经由这一途径发生。因此,深入理解这一演进过程,探索影响这一演进过程的关键蛋白有助于开展结直肠癌的靶向预防,然而,目前缺乏对正常上皮-腺瘤-腺癌演进过程在蛋白层面系统深入的认识
目的:先天性心脏病相关肺动脉高压（PAH）是中国引起肺动脉高压的最常见原因,其发病机制尚未完全阐明。并且尽管已经有了诸多靶向药物,但仍然缺乏更为有效及更具有普适性的治疗策略。非靶向代谢组学研究具有不依赖先验知识对目标样品进行检测和分析的能力,可用于特殊代谢物和代谢通路在疾病发生中作用的探索性研究。本研究的目的是比较先心病不合并肺动脉高压患者（对照组）与先天性心脏病合并肺动脉高压患者（病例组1）及特
背景第八版肺癌分期系统对同时性多原发肺癌进行了较为详细的分类,此次的改动较之前几版分期差异较大。其中,多发磨玻璃/附壁型（Ground-glass/lepidic,GG/L）肺腺癌作为独特的一类同时性多原发肺癌被单独列出。但截至目前,多原发肺癌的分期仍然是基于传统的TNM分期。通过回顾既往研究和临床数据,我们发现,即使是对于同一分期的多原发肺癌,患者的复发生存情况也会出现较大差异。因此,我们想要建
柴胡（Bupleuri Radix）是我国最常用的大宗中药材之一,自上世纪80年代开始人工栽培,但在进入21世纪后才逐渐取代野生柴胡成为商品柴胡主流产品。在此之前的很长时间中,人们对野生柴胡的利用长期处于多基原物种混用的状态,而《中国药典》收录仅有柴胡Bupleurumchinense和狭叶柴胡B.scorzonerifolium二个基原物种。由于柴胡属植物形态辨识不易,野生分布区广泛且多物种重叠
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）是许多重要代谢酶的辅酶。其氧化型NAD+接收细胞内许多分解代谢通路如糖酵解,三羧酸循环,脂肪酸氧化等释放的电子生成还原型NADH。呼吸链氧化NADH并将电子传递给氧气,从而再生NAD+维持细胞内的NADH/NAD+平衡。在呼吸链缺失或低氧时,NADH/NAD+比值升高,造成NADH还原应激（NADH reductive stress）导致细胞代谢紊乱。NADH还原应激
研究背景肝纤维化是指肝脏损伤后,损伤部位被瘢痕替代的病理状态。肝纤维化可由多种慢性肝病引发,包括胆汁淤积性肝病,慢性乙肝感染,非酒精性脂肪肝炎,酒精性肝炎等。如果得不到有效控制,肝纤维化可发展成为肝硬化,甚至肝癌。由于肝脏具有强大的再生功能,能够在组织受损后重建原始结构和功能而不会造成瘢痕,因此肝脏对各种损伤都有着较强的抵抗能力。然而当肝脏处于慢性肝病中时,肝再生减弱,肝星型细胞被激活并分泌细胞外
目的：比较方氏头皮针结合体针与单纯体针治疗失眠症的疗效。方法：将66例失眠症患者随机分为观察组（33例，脱落1例）和对照组（33例，脱落2例）。对照组采用常规针刺，穴取神门、百会、照海、三阴交等；观察组在对照组治疗基础上加用方氏头皮针，头穴取伏象头部、伏脏上焦、伏脏中焦、思维穴等，飞针直刺后行震颤手法。两组均每日1次，共治疗2周。于治疗前后观察两组匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评分、中文版压力知觉