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急性髓系白血病(AML,Acute myeloblastic leukemia)是一种起源于骨髓的恶性血液系统肿瘤,是一种异质性的白血病。AML恶性程度高,进展迅速,若不及时治疗,生存时间不足半年,我国AML病死率高达70%-80%,严重影响我国人群的预期寿命,并给社会带来了沉重的经济负担。化疗是AML首要治疗手段,直接影响后期治疗方案,化疗疗效存在不同结局,目前尚未见对亚洲人进行不同结局的分层研究;同时AML的化疗疗效受到宿主因素、分子生物学、细胞遗传学等多因素的影响,而目前国内外相关研究覆盖的因素存在片面性。本研究对西北地区AML患者化疗后进行随访研究,将预后结局进行分层,扩大研究因素,从分子水平、细胞水平、免疫学水平探讨了不同因素对AML预后的影响。研究方法1.研究对象:收集2009年1月至2012年12月期间在陕西省西安市第四军医大学西京医院、唐都医院和兰州大学第二医院血液科住院的初治确诊为急性髓系白血病患者共889人,其中西京医院血液科347人,唐都血液科454人,兰州大学第二医院88人。诊断标准均按照FAB分型诊断和WHO诊断,诊断为急性髓系细胞白血病。所有患者均采用1-2疗程的标准化疗,化疗方案以阿糖胞苷为主,搭配蒽环类药物使用,并进行随访研究。排除标准为:1.急性早幼粒细胞患者;2.在首次化疗中未使用标准化疗药物的患者;3.在随访期间进行自体干细胞或异体干细胞移植患者;4.在无病生存期研究中,未达到完全缓解的患者。知情同意者纳入本次队列研究。2.方法:采用流行病学调查获取患者基线资料,通过临床诊断和实验室检测获得临床相关数据;采用随访调查获得患者预后结局和相关临床诊断数据,提取患者住院信息系统管理信息包括3类:⑴患者基本信息:(1)社会人口学特征(2)既往病史(3)入院前1月用药史和日常接触史。⑵患者入院体检信息:(1)疾病信息:淋巴结肿大情况和部位、肝脏肿大情况、脾脏肿大情况;(2)初始原始细胞在骨髓中的比例(3)染色体核型分析(4)分子生物学检查结果(5)免疫分型检查结果(6)传染病信息(7)初入院血常规、化疗结束时血常规、化疗结束后14天血常规(8)化疗方案(9)入院时乳酸脱氢酶数值。⑶患者随访信息:(1)病人基本信息及入院时间(2)骨髓中异常细胞所占比例(3)病人基本状态包括(完全缓解、骨髓复发、中枢复发、死亡)(4)再次入院血常规和生化检查(5)巩固治疗方案(6)出院时血常规。3.统计方法:使用Epidata软件进行数据录入,采用spss23.0软件对所有数据进行统计学分析;使用单因素和多因素logistic回归分析,利用生存函数对生存时间分布进行描述;使用方法是Kaplan-Meier和Cox比例风险模型。统计学显著性差异的界值定为P<0.05。4.结果⑴AML患者随访研究基本情况在随访研究3个阶段的失访率分别为0.2%、0.2%、15.08%。入组患者232人,在经过标准剂量化疗后,未缓解率为21.98%,未缓解患者在随后的随访中均证实死亡;缓解患者179人随着治疗的进行和随访研究继续,观察1-67个月,其中148名患者在治疗过程中出现复发,复发率为83%,12.93%的患者实现了无病生存。⑵影响AML患者完全缓解的预后因素单因素分析显示影响AML患者完全缓解率的预后因素包括:染色体核型、年龄分组、外周血白细胞数、NPM1基因突变和LDH(P均小于0.05)。多因素分析发现年龄(P=0.002)和NPM1基因突变状态(P=0.025)为影响完全缓解的独立预后因素。在化疗后小于65岁AML患者发生完全缓解的概率是大于65岁AML患者的10.73倍。NPM1突变的患者达到完全缓解的概率是未发生NPM1突变患者的12倍,LDH小于700 U/L的患者达到完全缓解的概率是LDH大于700 U/L的患者的4.9倍。其余因素未见明显的差异性。⑶影响AML患者无病生存期的预后因素单因素分析显示影响AML患者无病生存时间的预后因素包括:性别、外周血白细胞数、乳酸脱氢酶、AML疾病状态、染色体核型分析、CD56表达情况和RUNX1-RUNX1T1融合(P均小于0.05);多变量分析表明:患者外周血白细胞数、性别、染色体核型、CD56表达情况和RUNX1-RUNX1T1融合都是影响无病生存期的独立预后因素。女性患者3年无病生存率是男性患者的1.5倍;外周白细胞数小于50×10~9/L的患者3年无病生存率是大于50×10~9/L者的1.8倍;中危染色体核型患者的3年无病生存率是高危患者的3.2倍;CD56阴性患者的3年无病生存率是CD56阳性者的2.2倍;RUNX1-RUNX1T1融合患者的3年无病生存率是未发生该突变者的2.2倍。⑷影响AML患者总生存期的预后因素单因素分析显示影响AML患者总生存期的预后因素包括:年龄、外周血白细胞数、LDH、CD34表达情况、染色体核型分析、RUNX1-RUNX1T1基因融合和CEPBA突变状态(P均小于0.05)。多变量分析发现:LDH、CD34表达情况、染色体核型分析、RUNX1-RUNX1T1基因融合、CEPBA突变状态都是影响总生存期的独立预后因素。乳酸脱氢酶小于700 U/L的患者的3年总生存率是乳酸脱氢酶大于700 U/L者的1.93倍,CD34阴性的患者的3年总生存率是CD34阳性的1.81倍,高危染色体核型的患者的3年总生存率是中危染色体核型患者的2.7倍,RUNX1-RUNX1T1融合的患者3年总生存率是未发生RUNX1-RUNX1T1融合患者的3.66倍,CEBPA突变的患者的3年总生存率是未发生CEBPA突变患者的2.99倍。⑸影响AML患者早逝的预后因素单因素分析显示影响AML患者早逝的预后因素包括:年龄和外周血白细胞数(P均小于0.05)。多因素分析发现外周血白细胞数是影响早逝的独立的预后因素。外周血白细胞数大于50×10~9/L的患者发生早逝的几率为小于50×10~9/L的患者的6.1倍。5.结论本研究通过宏观和微观研究相结合,从分子生物学、细胞遗传学、免疫学、形态学、临床基线特点等多层次,获得对西北地区AML患者不同预后结局的影响因素,发现年龄是影响完全缓解和早逝的独立因素,外周血白细胞数是影响完全缓和早逝的独立因素;染色体核型分析是影响完全缓解和总生存期的独立因素;乳酸脱氢酶是影响无病生存期和总生存期的重要因素;RUNX1-RUNX1T1基因融合是影响疾病无病生存期和总生存期的独立因素。尤其外周血白细胞数和血清乳酸脱氢酶影响着白血病生存时间并贯穿于整个病程的多个阶段,可以作为预警指标来预测疾病进展风险,评估复发概率。同时外周白细胞数过高的患者为AML不良预后的高风险人群,要及时采取措施,降低早逝风险,延长生存时间。本研究为中国西北地区急性髓系白血病的分层治疗和预后预警提供了重要的参考依据。