基于《伤寒论》热利三方医案文献的中药处方用量研究

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作为中医经典著作之一,《伤寒论》中所载诸方因配伍精当,疗效卓著而被冠以“经方”之名并在后世广为流传。然而,由于病证变化多端,加之时代的变迁与度量衡制的更替,历代医家使用经方时常常同时融合了年代的特点与个人的经验,而多在原有基础上进行药量或药味的加减,这就使得经方本原剂量的面貌逐渐模糊,并在临床用量上表现出重剂与轻剂并存的局面。葛根芩连汤、黄芩汤、白头翁汤三方均为临床常用的经方方剂,在量的使用上均存在上述问题。不仅如此,由于三方还常以全方或单药加味的形式相兼为用,这时,如何通过量的调配来使加减后的方剂形成新的平衡,从而实现取长补短的效果,也是与临床实践密切相关的课题,并因当前合方或加味处方形式的广泛存在,而使其具有了一定的普遍意义。无论古今或中医、西医,合理的药量均是治疗取效的关键。但相对于西医周详的标准化用药指南,中医在对药量的把控上更具有经验性与模糊性的特点,部分既有的用量方针,如“三因制宜”等,多为概括性的、语言描述性的整体原则,因缺乏具体的衡量标准,故对临床的指导性与实用性均较为有限。基于上述,本文以葛根芩连汤、黄芩汤、白头翁汤三方医案文献为依据,通过疏理三方临床用量的使用情况,探寻蕴涵于其中的处方用量控制方法和规律,并使其尽可能的客观化、具体化,进而为中医师临床对三方处方用量的掌握与把控提供直观、有效、且便于应用的参考依据。研究目的:1厘清自明代至今《伤寒论》热利三方葛根芩连汤、黄芩汤、白头翁汤的临床用量情况,其中包括经方原方用量、各组成药味用量、各组成药味用量配伍比例,并以所在医案处方总量作为参照对比。在此基础之上,分析并量化方剂结构,中药相互作用,患者基本信息(年龄、性别)和病证信息(发病时间、病程长短,各相关症状与舌象、脉象)对三方各药味用量的实际影响,归纳、提炼蕴涵其中的中药处方用量控制方法与规律。2以三方作为一整体,探测规律性的处方用量模式与调控方法,建立三方中药处方用量的预测模型。3分析三方药味用量和配伍关系在其各自主方与他方之间的异同,为中药用量在方剂中的调配提供依据,并据此得到分类规则以用于文献研究与临床使用的参考。4统计医案处方中加味药的使用情况,对其中常用者与三方药味用量间的相互作用、及其参与到三方组方用量模式之中的具体方式分别进行探测,以作为三方临床合理加减使用的参考依据。5建立葛根芩连汤各药味用量-各主要药效组分含量的预测模型,对比两种用量配比情况下,各药效组分含量的变化情况和各药味间的相互作用情况,从处方量-煎煮量这一角度对中药处方用量控制研究和处方用量合理性检验方法进行探讨。6通过对多种机器学习算法和统计分析方法的使用与评估,获取相应的数据资料,为相关研究的算法选用提供依据。研究对象:1 1368年(明代)~2014年6月,明言以葛根芩连汤、黄芩汤、白头翁汤三方之一为主方,或含有三方之一至少3味组成药物,且全方总药味不超过8味,用于治疗下利的临床个案医案。2 1949年~2014年6月发表,有关葛根芩连汤药效组分含量测定的研究文献。研究方法:1数据采集与录入:基于《中华医典》、已发行医案集选与数据检索平台,依据数据纳入与排除标准,对医案、文献进行检索、筛选,并对重复者予以剔除,将所纳入的医案信息与文献数据分别录入预先设计的Microsoft Excel 2007数据表。2数据预处理:包括①相关术语用语的规范化处理,如中医病名、中医证型、症状、中药名称等;②部分语言描述性信息的数字化处理,如患者的年龄、性别,发病季节、病程,症状、舌象、脉象等,并分为两种情况进行,其一按症状的有无,其二按症状的轻重分级;③中药用量单位的统一,药效组分含量单位的统一。3数据分析:采用K-Miner软件系统,根据各部分内容的特点,分别选取适配的算法进行分析或建模,其中主要选用的方法包括分类算法、回归算法、聚类算法、相关分析以及属性重要性打分算法等。研究结果:通过课题研究,我们所得到的主要研究结果包括:方剂用量:葛根芩连汤、黄芩汤、白头翁汤三方在后世应用当中用量范围较广,全方量与各药用量配比均较原方有较大调整,且多为加味或合方使用。其中葛根芩连汤中各药君臣佐使角色基本不变,但各药在用量上的差异多有缩小,并以葛根、黄连为著;黄芩汤中,芍药用量比例显著增加,且常与黄芩以1:1用量使用;白头翁汤中,白头翁用量配比多在方中居首,黄连用量明显减少,秦皮用量相对增加且常高于黄连和黄柏用量。中药用量:三方各药味在用量范围上均有一定广度,并以攻邪之品为著,扶正之品的用量范围相对较窄,成人和儿童的处方用量均大体符合这一特点。此外,成人在方量与单味药用量的最大值上均明显高于儿童,但最小值却多与儿童用量接近,并有部分低于儿童用量者,这也反映出成人的中药处方用量范围更为宽广,而儿童则相对狭窄,且二者之间具有相当程度的交集。具体分析结果包括:①采用决策树分类算法建立三方--各药味用量模型,得到分类规则如下:若葛根芩连汤为主方,则葛根用量当>3.0g,若加白头翁则需≤6.0g,若>6.0g,则不可同时有黄柏;若白头翁汤为主方,则白头翁用量不为0,若同时无秦皮,则葛根需≤3.0g,且黄芩≤12.5g,若有秦皮,则黄芩用量不受限定。②三方交叉药味用量单因子方差分析结果:葛根芩连汤与黄芩汤中的黄芩、甘草用量有显著差异,葛根芩连汤与白头翁汤中的黄连用量无显著差异。③各药味用量的相关分析:分别对三方10味组成药味与三方10味主药+10味常用加味药进行了用量间的相关分析,得到两药用量函数表达式有:葛根用量=0.95785103×黄芩用量+1.52477879, 白头翁用量=1.08781865×黄柏用量+3.54663593,白头翁用量=1.06093496×秦皮用量+2.51797048,黄柏用量=0.5444367 x秦皮用量+0.75104051,并得到可显示诸药味两两之间用量相关程度的相关系数。④分别采用属性重要性打分算法和相关分析的方法,将患者基本信息和病证信息中各项对中药用量所存在具体影响程度进行了数值量化。处方用量模式:①分别基于三方10味组成药味与三方10味主药+10味常用加味药,采用聚类分析算法各得到5个处方用量模式,并对各自方证进行了分析;②采用支持向量机回归算法,建立了基于患者基本信息和病证信息的三方各药味用量预测模型,并对模型功能进行了测试。处方量--煎煮量:采用神经网络回归、广义线性回归算法,建立了基于葛根芩连汤各药味用量的各主要药效组分含量组合预测模型,并对葛根芩连汤5:3:3:2和8:3:3:2两种用量配比情况下,上述各主要药效组分含量进行了预测,结果支持8:3:3:2用量配比的合理性;此外,以各主要药效组分含量为监测目标,分别描绘了上述两种用量配比情况下,各药味间相互作用的的模拟曲线。结论:以上研究结果逐层厘清了葛根芩连汤、黄芩汤、白头翁汤自明代至今的临床用量使用情况,探讨了其中潜藏的中药处方用量控制方法和规律,量化了部分语言描述性的用量控制原则,从而为临床对三方中药处方用量的把控提供了更加客观、便捷的参考依据。但结合中医理论来看,其中部分模型评估和分析结果并不理想,考虑主要是与数据总量及分布、医案文献质量、数据处理方法及过程、研究者自身知识储备缺乏等方面的原因有关,对此,我们在总结讨论中有针对性地提出了改进方案,并对中药处方用量研究的发展趋势和重点进行了推测和展望。
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