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核糖核苷酸还原酶(RR)普遍存在于细菌、酵母、人细胞和其它细胞系统。研究表明RR在细胞DNA复制及损伤修复过程中是提供dNDP的唯一酶类,被称为DNA生物合成的限速酶。RR在许多恶性肿瘤中高表达,体外研究表明RR的过度扩增与进行性肿瘤的增殖有关,RR酶因此已被列为化疗药物的重要靶点之一。RR的抑制剂有很多,但只有羟基脲被用于临床,也是迄今唯一的RR抑制剂类抗肿瘤药,它主要用于治疗慢性粒细胞白血病(慢粒)、黑色素瘤、慢粒的加速期和急变期、真性红细胞增多症,另对头颈部原发性鳞癌、复发性转移性卵巢癌等亦有一定疗效;近年来,发现它对镰状细胞性贫血﹑β地中海贫血﹑银屑病等有肯定疗效。还有研究报道称,HU与核酸同类物DDI(didanosine)联合用药,可治疗艾滋病,资料显示治疗一年后无明显反弹。羟基脲在病人身上治疗时发现有很多缺点:①由于它的分子量小(MW=76.06)和极性大(logPow=-1.80),所以它的半衰期短(1.9～3.9h);②高剂量(80mg/kg,每三天一次或20～30mg/kg,每天一次);③易产生快速耐受性。这些缺点导致了HU的毒副作用增加和生物利用度降低。本研究以HU为先导物,根据其结构特点和构效关系进行药物设计和结构改造,以期能发现一类药理专一性强,毒副作用更小的抗肿瘤活性物质。本论文的主要研究内容归纳如下:1.以羟基脲为先导化合物,设计了苄氧基脲前药系列和N-苄基-N-苄氧基脲前药系列衍生物,目标化合物是在羟基脲的基础上,增加了芳香基或取代芳香基,使化合物的分子量和脂溶性都增加了,空间结构也发生了改变,用ChemDraw Ultra 7.0软件计算设计合成的羟基脲前药衍生物的ClogP,羟基脲前药衍生物的ClogP值明显大于HU,所以设计合成的目标化合物的脂溶性相对于HU来说,有明显的提高。因而可望使药物生物利用度提高和药物毒副作用降低。同时,羟基脲的前药衍生物可在体内的混合功能氧化酶(Mixed Function Oxidase,MFO)的作用下降解后释放出活性成分,因而通过这一结构修饰,可望使羟基脲的半衰期延长。2.合成了苄氧基脲前药系列和N-苄基-N-苄氧基脲前药系列,反应最终得到12个目标化合物,其化学结构分别用IR,1HNMR,13CNMR,MS等进行了结构确证。其中六个化合物为未见于文献报道的新结构化合物。3.对目标产物进行了小鼠淋巴细胞白血病细胞株L1210和人舌癌细胞株Tca8113的抗肿瘤活性测定,通过MTT法和SRB法来检测,结果发现多数衍生物的抑制率较羟基脲强。在舌癌细胞株Tca8113的抑制试验中,特别是编号HY-10的抑制率最强(IC50=5.29×10-7M SRB法),是HU的几万倍。4.初步的体外抗肿瘤活性试验结果显示了一些构效关系规律,从两种细胞的试验中均可以发现,预测的ClogP值与衍生物的抗肿瘤活性成正比,所以可以说,脂溶性的大小对该类化合物的抗肿瘤活性影响很大。这为新型的抗肿瘤羟基脲类衍生物的设计合成和构效关系研究提供了重要参考。