癌症是危害人类健康的严重疾病之一,表观遗传修饰(epigenetic modification)异常是导致肿瘤发生和发展的重要原因,对表观遗传修饰的干扰已经成为癌症治疗的重要手段。组蛋白修饰是表观遗传修饰的重要手段,其中组蛋白去乙酰化酶(HDACs)能够催化组蛋白氨基酸残基的去乙酰化,导致DNA与组蛋白结合紧密,从而抑制基因的表达,引起可遗传的表观性状的改变。组蛋自去乙酰化酶抑制剂(HDACIs)是一种调节组蛋白乙酰化状态的小分子抑制剂,能够抑制HDACs的去乙酰化功能。目前,有多个HDACIs类上市药物被用于多种肿瘤的治疗,包括伏立诺他(Vorinostat),罗米地辛(Romidepsin),贝利司他(Belinostat),帕比司他(Panobinostat),西达苯胺(Chidamide)。HDACs具有18个亚型,研究人员根据其在体内的不同的底物和作用将它们分为四个亚族。研究表明,不同HDACs亚型在组织分布和功能作用上存在差异,这使得高效低毒的选择性HDACIs成为抗肿瘤药物研发的热点。贝利司他是一种广谱的HDACIs,能够抑制包括HDAC1,2,3在内的多种HDACs亚型,发挥强效的抗肿瘤作用。2014年FDA授予贝利司他孤儿药资格,批准其上市用于治疗外周T细胞淋巴瘤(PTCL)。2014年到2015年,贝利司他的销售额增长超过一倍,因而对于贝利司他的工艺改造具有重要的经济价值。本文报道了两条优化后的贝利司他合成路线,提出了一种全新的中间体6和终产物贝利司他的合成方法,减少了重金属催化剂和酰化试剂的使用,反应条件更加温和,同时提高了反应的总转化率。本文中贝利司他合成路线,每步操作均经过三次实验验证,总转化率在1 8%左右。我们结合文献调研和课题组前期工作,参照贝利司他的苯磺酰胺结构,以N-羟基苯甲酰胺作为ZBG,研究不同类型的芳香胺或芳香胺修饰的氨基酸侧链作为Cap区对HDACIs活性和亚型选择性的影响,并探讨这种亚型选择性对抗肿瘤细胞增殖活性的影响。本文共报道了四种类型共16个以N-羟基苯甲酰胺作为ZBG,以芳香胺或芳香胺修饰的氨基酸侧链作为Cap的新型HDACIs,测试了这些化合物的体外HDACs抑制活性和HDACs亚型选择性,以及对Molt-4等七株肿瘤细胞的体外抗增殖活性。发现7a,7b,7c对HDAC8的亚型抑制活性高于阳性药贝利司他(PXD101),大多数化合物对HDAC8高表达的神经母细胞瘤SK-N-BE-2或T细胞来源的Jurkat等肿瘤细胞具有明显优于对其他肿瘤细胞(HEL,K562)的抑制活性。这对今后研发治疗此类肿瘤的HDAC8选择性抑制剂具有参考价值。