背景和目的：随着我国社会的进步，饮食条件的改善，生活习惯的改变，肥胖、糖尿病、高血压、高血脂、高尿酸血症等代谢性疾病的发病率逐年升高。肥胖、胰岛素抵抗、高血压、高甘油三酯血症可以定义为代谢综合征。解释代谢综合征的学说有很多，其中氧化应激是最重要的机制之一。流行病学研究发现，代谢综合征（metabolism syndrome, MS）患者多伴随有尿酸水平的升高。尿酸作为一种强抗氧化剂，为何反而导致了内皮损伤？我们前期研究发现，正常尿酸水平有明确的抗氧化功能，但是高尿酸（high uric acid, HUA）条件下却可以导致内皮功能损伤。我们推测血尿酸水平的升高可能属于对于增强的氧化应激的保护性代偿反应，但是过度升高会导致内皮功能损伤。许多研究表明，代谢综合征患者肾素-血管紧张素系统（renin angiotensin system, RAS）被激活。RAS系统的核心成分血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ,Ang Ⅱ），正是通过氧化应激和氧化还原依赖信号途径的激活，导致了内皮功能的损伤。因此，本研究选取了具有代表性的Ang Ⅱ作为内皮损伤的主要刺激物，利用自发性高血压大鼠（spontaneous hypertension rat, SHR）构建代谢综合征模型，通过体内体外实验阐明高尿酸（HUA）和Ang Ⅱ对内皮细胞损伤的关系及机制。方法：（1）体外培养人脐静脉内皮细胞系，分别用Ang Ⅱ（1×10-7mol/L）、HUA（600μmol/L）及Ang Ⅱ（1×10-7mol/L）+HUA（600μmol/L）刺激细胞24h建立体外模型，收集细胞上清液硝酸还原法检测一氧化氮（nitric oxide, NO）水平变化，Western blot检测内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase,eNOS）蛋白水平表达变化。共聚焦检测各组氧化应激产物活性氧（reactiveoxidative species, ROS）及其成分过氧化氢（hydrogen peroxide, H2O2）、超氧阴离子（superoxide anion, O2-）、单线态氧（singlet oxygen,1O2）、羟自由基（hydroxylradical,·OH）和过氧亚硝基（peroxynitrite, ONOO-）水平变化。（2）以30只10周龄雄性SHR大鼠为研究对象，Wistar-Kyoto(WKY)大鼠作为空白对照，给予高脂饮食8w后，SHR大鼠随机分为5组：MS组；HUA组；HUA+Catalase组；HUA+PEG-SOD组；HUA+Epalrestat组。Catalase为H2O2清除剂，PEG-SOD为O2-清除剂，Epalrestat为醛糖还原酶抑制剂。除MS组外，其余四组均腹腔注射氧嗪酸钾和尿酸10天，建立代谢综合征合并高尿酸血症模型。同时，应用不同药物进行干预。实验前及实验结束后均称体重、尾动脉测血压，内眦取血检测血脂（TC、TG、LDL-C、HDL-C）、肾功能（Bun、Scr）、血糖（blood glucose, BG）、尿酸（uric acid, UA）。实验结束后硝酸还原法和酶联免疫吸附法分别检测血清NO、H2O2、总抗氧化能力（total antioxidativecapacity, TAC）、血管性假性血友病因子（von Willebrand factor, vWF）水平变化。结果：（1）在体外用Ang Ⅱ和/或HUA刺激人脐静脉内皮细胞，同对照组相比，Ang Ⅱ组、HUA组和HUA+Ang Ⅱ组细胞上清NO水平、eNOS蛋白表达水平均下降（P <0.05）；同Ang Ⅱ或HUA相比，HUA+Ang Ⅱ组水平明显下降（P<0.05）。表明Ang Ⅱ和HUA均会导致内皮细胞损伤，且两者之间有协同作用。共聚焦检测活性氧及其成分：同对照组相比，HUA、Ang Ⅱ、HUA+Ang Ⅱ组细胞内总ROS、H2O2、O2-、·OH、ONOO—水平均升高（P <0.05），但HUA+AngⅡ组与Ang Ⅱ组或HUA组比较，细胞内总ROS无明显增强（P＞0.05），H2O2水平明显升高（P <0.05），·OH水平也明显升高（P <0.01）。HUA+Ang Ⅱ组与HUA组比较O2水平升高（P <0.05），但与Ang Ⅱ组比较，O2无明显增强。同对照组相比，HUA组1O2水平下降（P <0.05），Ang Ⅱ组1O2水平升高（P <0.05）。同Ang Ⅱ组比较，HUA+Ang Ⅱ组1O2水平下降（P <0.05）。提示高浓度UA和Ang Ⅱ可以增加细胞内总ROS、H2O2、O2-、·OH和ONOO—的生成，促进氧化应激发生发展。体外实验证实了HUA和Ang Ⅱ对内皮细胞具有协同损伤作用，且同NO释放减少和氧化应激密切相关。（2）SHR大鼠高脂饮食8w后，同基础值相比，体重增加，血清TG、LDL-C空腹血糖水平明显升高（P <0.05），TC、HDL-C水平稍有升高，但无统计学差异（P>0.05）。血压无较大波动，处于高血压状态。腹腔注射氧嗪酸钾和尿酸10d后，同单纯高脂饮食组相比，血清尿酸水平升高。血清NO，TAC水平下降（P <0.05）、H2O2、vWF水平升高（P <0.05）。同时，我们应用过氧化氢酶（catalase，CAT）催化H2O2转变为H2O和O2、聚乙烯醇超氧化物歧化酶（polyethylene glycolsuperoxide dismutase, PEG-SOD）清除超氧阴离子（O2-）、醛糖还原酶（aldosereductase, AR）抑制剂依帕司他（epalrestat）分别对动物模型进行干预，结果表明：同模型组比较，各干预组血清NO、TAC水平升高，H2O2、vWF水平下降，进一步验证高尿酸和Ang Ⅱ对内皮细胞的协同损伤作用，及损伤作用机制。结论：高尿酸血症可能是拮抗RAS等系统造成的氧化应激反应，但过高的尿酸与Ang Ⅱ共同造成了对内皮的损伤。高尿酸和血管紧张素Ⅱ导致内皮细胞损伤的活性氧成分中，O2-和H2O2发挥主要作用。阻断醛糖还原酶途径或者是清除O2-和H2O2，可以保护内皮功能。这就为临床预防和延缓代谢综合征、高尿酸血症等代谢性疾病导致的内皮功能损伤提供了理论依据。