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癌症是目前威胁人类健康的主要疾病之一,治疗癌症常用的手段是放疗和化疗,但放疗和化疗会引起副反应,最常见的为胃肠道副反应-恶心和呕吐。我国每年有60万以上的患者接受治疗和化疗,止吐药及其中间体的开发具有重要的社会和经济意义。
帕洛诺司琼(Palonosetron),商品名Aloxi,是用于治疗化疗引起的恶心、呕吐的第二代5-HT3受体拮抗剂类药物。其特点是用量少,选择性高、副作用低,且有较长的半衰期。于2003年7月获FDA审批通过,并在美国、日本等国上市。
(S)-3-氨基奎宁二盐酸盐是合成帕洛诺司琼的重要中间体。3-奎宁酮盐酸盐是合成(S)-3-氨基奎宁二盐酸盐的原料,同时也是合成NK1、P类受体拮抗剂的重要原料。
本文以4-哌啶甲酸为原料,通过酯化、取代、Dieckmann环合、脱羧四步反应制备3-奎宁酮盐酸盐。研究了合成3-奎宁酮盐酸盐的合理工艺参数,对有关合成单元反应机理和影响因素(如原料配比、反应温度、反应时间、催化剂、加料方式等)进行了分析讨论,找到了最佳工艺条件。产物3-奎宁酮盐酸盐结构经红外、核磁和质谱确证,总产率为58%,纯度经滴定和气相色谱分析达到99.5%以上。与文献报道的合成方法相比,该工艺路线具有原料易得、产物收率高、反应条件温和等优点,具有广阔的工业应用前景。
文中还研究了消旋体3-氨基奎宁二盐酸盐的合成工艺,并对其拆分工艺做出了初步探索。