背景与目的：随着糖尿病发病率的不断升高，相伴随的各种并发症也不断地增加。糖尿病肾病是2型糖尿病主要的慢性微血管并发症之一，也是终末期肾功能衰竭的主要病因。多项研究表明，糖尿病肾病的发生机制十分复杂，涉及生化代谢、免疫、凝血机制、遗传因素等多个环节。过氧化物酶增埴物激活受体γ(PPARγ)是一种核内激素受体超家族，与配体结合可调节基因转录，与糖、脂和能量代谢关系密切，已经显示PPARγ在脂肪细胞分化、调节脂质代谢和胰岛素敏感性方面发挥重要作用。PPARγ人工合成配体噻唑烷二酮类药物如罗格列酮和匹格列酮等作为新型的治疗2型糖尿病的药物，能够增加胰岛素的敏感性，已被广泛地应用于临床。目前越来越多的研究结果显示，噻唑烷二酮类药物除可以有效的降低血糖外，还具有改善糖脂代谢、降低血压、改善血管内皮功能、减少各种并发症的靶器官保护作用。因此，本实验在以往研究的基础上，进一步证实PPARγ激动剂噻唑烷二酮类药物的肾保护作用及其作用机制，并研究PPARγ2基因多态性与糖尿病肾病发生率之间的关系及PPARγ转录水平的差异。材料与方法：收集2005至2006年哈尔滨医科大学内分泌科、肾内科及体检中心的糖尿病病人及健康体检者。入选标准：(1)糖尿病的诊断标准：按照WHO于1999年公布的诊断标准：具有糖尿病症状，两次以上FBG≥7.0mmol／L；具有糖尿病症状，任何时候血糖≥11.1mmol／L，或OGTT2h血糖≥11.1mmol／L；无糖尿病症状，除需要FBG≥7.0mmol／L和OGTT2h血糖≥11.1mmol／L[或任何时候血糖≥11.1mmol／L]外，还需一次FBG≥7.0mmol／L或OGTT 2h血糖≥11.1mmol／L。(2)糖尿病肾病的诊断标准：糖尿病家族史；连续三次尿微量白蛋白≥30mg／d；尿中以蛋白尿为主，血尿少见；伴视网膜眼底病变；不符合上述标准的，则肾组织活检证实为糖尿病肾病。(3)健康对照组的诊断标准：无糖尿病、高血压家族史，经病史、体检、生化、血分析、尿分析以及ECG、X线、超声检查，排除各类心、脑血管病、糖尿病、肝肾功能不良者。(4)排除标准：严重高血压(SBP＞160mmHg，DBP＞100mmHg)，严重脂质代谢紊乱；糖尿病合并各种急性并发症；近期(一月内)严重感染、发热、手术及外伤史；慢性心力衰竭、不稳定心绞痛、半年内有急性心肌梗死或脑卒中病史者；严重肝肾功能不全及恶性肿瘤者。诊断为2型糖尿病肾病的病人按照是否使用马来酸罗格列酮分为两组(给药组和非给药组)，实验期限为8周，分别于给药前、给药4周时及给药8周测定空腹血糖(FBG)、餐后血糖(PBG)、空腹胰岛素(FINS)、餐后胰岛素(PINS)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、C肽(C-)、糖化血红蛋白(HbAlc)、尿蛋白排泄率、肾功能、C反应蛋白(CRP)、内皮素(ET)、纤溶酶原激活物抑制因子I(PAI-I)，尿NO，尿TGF-β，尿Ⅳ型胶原，胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=FBG×FIns／22.5，并取其自然对数值。两组患者的其它伴随治疗：在饮食、运动疗法的基础上，为减少ACEI类及ARB药物对实验结果的影响，两组患者的降压药物首选CCB类(非洛地平)，如果控制欠佳则加用利尿剂(氢氯噻嗪)或β阻滞剂(美托洛尔)，使血压稳定＜140／90mmHg；降糖药物的使用：除给药组加用罗格列酮外，两组可根据患者血糖的情况应用磺脲类、双胍类及葡萄糖苷酶抑制剂，为减少血糖对实验结果的影响，两组患者在治疗期间使用降糖药物将血糖控制在理想范围内；改善循环的中药及其它的伴随治疗使用不限制。同时选用哈医大一院体检中心健康人群作为对照，把糖尿病组病人按照是否合并肾病分为单纯糖尿病组和糖尿病肾病组，应用PCR-RFLP的方法观察PPARγ2基因多态性与糖尿病肾病的关系；使用real-time PCR的方法，检测三组研究对象PPARγ2转录水平。结果：给药组和非给药组FBG、PBG在治疗4周时均较治疗前下降，并一直稳定维持到实验结束，两组间比较无明显差异；治疗8周后FINS、PINS较非给药组下降明显(P＜0.01)；而罗格列酮对代谢指标的影响如：TC、TG、HDL-C、LDL-C、HbAlc、C-P，则随着治疗时间的延长，效果日趋明显(P＜0.05)，其中对TG的影响更显著(P＜0.01)；对收缩压的影响也随着时间的延长而增加，治疗8周时较治疗前有所下降(P＜0.05)，而与对照组相比则差异显著(P＜0.01)。但罗格列酮对舒张压、体重指数、肌酐的影响不显著(P＞0.05)，其中体重指数略有增加，但差异不具有显著意义。罗格列酮对尿蛋白排泄率的影响在治疗4周时即已显现(P＜0.05)，并随着治疗时间的延长更加的明显(P＜0.01)。给药组CRP在治疗4周时与给药前无差异，治疗8周时与治疗前和未给药组相比差异显著；PAI-I在给药4周时较给药前下降，且具有统计学意义(P＜0.05)，且随着治疗时间的延长差异更显著；ET在给药8周时，较给药前已有所下降(P＜0.05)，较非给药组下将更为显著(P＜0.01)；尿NO第8周时显示出统计学意义，与非给药组相比差异更显著；尿TGF-β1在治疗组随时间的延长，其值逐渐减小，在第8周时较非给药组和给药前差异显著；尿Ⅳ型胶原的改变随时间的变化改变并不明显，在第8周时才显示出差异性，且非给药组随时间的延长其值略有升高。糖尿病肾病发展至慢性肾功不全时给药组与非给药组比较，各项指标并未见明显的变化，差异无统计学意义。糖尿病组及糖尿病肾病组Prol2Ala基因多态性Ala携带者与非携带者相比，各项生化指标未见明显差异，对年龄、性别、吸烟等混杂因素进行校正，Prol2Ala多念性与糖尿病及糖尿病肾病均无相关性。同时实验结果证实在糖尿病肾病患者中PPARγ2的转录水平比健康人明显下降，差异具有统计学意义，而单纯糖尿病组患者明显升高。结论：PPARγ受体激动剂罗格列酮降低血压，改善血糖、血脂，减少尿蛋白排泄率。PPARγ激动剂对糖尿病肾病具有明显的保护作用，保护作用的机制是多方面的，除了改善糖脂代谢，降低血压外，还具有保护小血管内皮，改善凝血和纤溶系统活性，抗炎症等多方面的作用，且作用随着用药时间的延长而日趋明显，在疾病的早期应用效果更佳，故提倡早期用药；对伴有慢性肾功不全的患者，罗格列酮对肾脏靶器官的保护作用显现的并不明显，但副作用与对照组无明显差异，不用根据肾功情况调整用药，但由于样本量较小，上述结论尚需大样本进行进一步证实；本实验研究得出Prol2Ala变异在健康对照组、糖尿病组及糖尿病肾病组均无显著差异，糖尿病组及糖尿病肾病组临床各生化指标与Prol2Ala变异亦无相关性，Prol2Ala与糖尿病及糖尿病肾病不相关。但由于样本量较小，尚需要进一步证实；在检测PPAR γ 2转录水平的实验中实验结果证实在糖尿病肾病患者中PPAR γ 2的转录水平比健康人明显下降，差异具有统计学意义，而单纯糖尿病组患者明显升高。由于国内外尚缺少相似的实验研究，本实验结果尚需进一步给予证实。