精氨酸脱亚胺酶4(Protein Arginine Deiminase 4,PAD4)是近年来发现的治疗类风湿性关节炎的新靶点,精氨酰胺类化合物与PAD4有较好的相互结合,可作为药物先导化合物,本文依据已知的PAD4-L-苯甲酰精氨酰胺(benzoyl-L- arginine amide, BAA)的晶体复合物的作用模式建立精氨酰胺类物质与PAD4的相互作用的模型。结果表明BAA与PAD4共形成7个氢键,形成氢键的氨基酸残基包括Arg374,Asp350,Asp473和Arg639,另外的关键氨基酸残基主要包括Arg372,His471和Cys645。为了设计更优良的先导化合物,对BAA进行电子等排体设计,建立了包含82个类似物的电子等排体构象库。将设计的配体与受体蛋白PAD4进行对接,依据FlexX打分结果及建立的相互作用模型,对Docking结果进行筛选,得到了8个打分结果优于BAA的化合物。其中BAA上苯环的6位碳原子的H用羟基或Cl原子取代;BAA的骨架碳原子第10位,11位用氮原子取代;17位氮原子用CONH取代;BAA上末端苯环用杂环电子等排体取代。Docking得分更高的原因主要归因于三个方面:氢键结合更加合理;电荷相互作用更强;亲水疏水性作用更强。最后,挑选了两个得分高的化合物,对接到PAD4蛋白活性腔中,得到小分子-蛋白复合物,然后对复合物进行了分子动力学模拟,得出了精氨酰胺类化合物和PAD4作用模式的进一步信息。动力学结果表明配体和活性部位的受体氨基酸构造变动很小,说明了设计出的配体与PAD4受体相互作用的稳定性。