【摘 要】
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研究目的和内容:9号染色体长臂的C-ABL基因移位至22号染色体上长臂断裂点集中区基因（BCR）产生致癌的BCR-ABL融合基因,有95%的慢性粒细胞性白血病（Chronic Myelogenous Leukemia,CML）患者被检测有此染色体易位,该融合基因编码的BCR-ABL融合蛋白（BCR-ABL fusion protein）具有很强的酪氨酸蛋白激酶活性,是CML发病的分子生物学基础。基
【基金项目】
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上海市科学技术委员会（14401901500）；
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研究目的和内容:9号染色体长臂的C-ABL基因移位至22号染色体上长臂断裂点集中区基因（BCR）产生致癌的BCR-ABL融合基因,有95%的慢性粒细胞性白血病（Chronic Myelogenous Leukemia,CML）患者被检测有此染色体易位,该融合基因编码的BCR-ABL融合蛋白（BCR-ABL fusion protein）具有很强的酪氨酸蛋白激酶活性,是CML发病的分子生物学基础。基于对BCR-ABL蛋白分子结构及其酪氨酸残基功能的研究,以它作为靶标寻找治疗CML的特效药物成为相关领域研究的重要热点。异土木香内酯提取自土木香根部的单体化合物,具有抗炎,抗肿瘤等多种生物学活性。在此,我们观察异土木香内酯抗慢粒白血病细胞的效应时对BCR-ABL融合蛋白的影响,并在此基础上探讨了异土木香内酯下调BCR-ABL融合蛋白的分子机制。研究方法:1.通过CCK-8法检测不同浓度异土木香内酯在不同作用时间对慢粒细胞增殖抑制情况;流式细胞术检测其诱导细胞周期与凋亡的情况;免疫印迹法检测不同浓度异土木香内酯作用下细胞内凋亡标志蛋白和BCR-ABL蛋白的表达。2.通过实时荧光定量PCR技术检测在异土木香内酯作用不同时间下慢粒细胞中BCR-ABL的m RNA水平;采用蛋白质免疫印迹法检测异土木香内酯作用下加入蛋白酶抑制剂、自噬抑制剂、泛-caspase抑制剂Z-VAD处理后细胞内BCR-ABL蛋白的表达;构建caspase-3和caspase-7敲减的稳转细胞系,检测异土木香内酯作用下细胞内BCR-ABL蛋白的表达水平。研究成果:1.异土木香内酯能抑制慢粒细胞增殖,诱导周期阻滞和凋亡并降解BCR-ABL蛋白。2.异土木香内酯不改变BCR-ABL的mRNA水平。泛-caspase抑制剂Z-VAD能部分逆转其诱导的BCR-ABL蛋白的降解,而蛋白酶抑制剂、自噬抑制剂却不能。Caspase 3敲低后能部分恢复其诱导的BCR-ABL蛋白的降解,而caspase 7敲低不能。研究结论:异土木香内酯不仅可诱导慢粒细胞BCR-ABL蛋白下调,而且可诱导耐伊马替尼慢粒细胞BCR-ABL蛋白下调;进一步发现异土木香内酯通过caspase-3依赖途径降解慢粒细胞中的BCR-ABL蛋白。
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