【摘 要】
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目的本研究旨在分析汉族心脏移植患者的基因多态性与他克莫司血药浓度之间的相关性,在此基础上构建群体药动学模型。方法1.根据纳入、排除标准收集服用他克莫司的成人汉族心脏移植患者的血样,采用酶放大免疫测定法检测血药浓度,采用飞行质谱检测系统检测24个包含药物代谢酶、药物转运体、调节因子和靶蛋白等SNP基因分型;同时收集患者的人口学资料、用药信息、生化指标、合并用药和合并疾病等数据,以考察各种遗传和非遗传
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目的本研究旨在分析汉族心脏移植患者的基因多态性与他克莫司血药浓度之间的相关性,在此基础上构建群体药动学模型。方法1.根据纳入、排除标准收集服用他克莫司的成人汉族心脏移植患者的血样,采用酶放大免疫测定法检测血药浓度,采用飞行质谱检测系统检测24个包含药物代谢酶、药物转运体、调节因子和靶蛋白等SNP基因分型;同时收集患者的人口学资料、用药信息、生化指标、合并用药和合并疾病等数据,以考察各种遗传和非遗传因素对他克莫司血药浓度的影响。2.通过建立分析计划、创建数据集、数据探索性分析、构建基础模型、构建协变量模型以及模型的评价,建立最终的汉族心脏移植患者使用他克莫司的群体药动学模型。结果1.53名汉族心脏移植患者的数据纳入统计,其中CYP3A4*18B（rs2242480）、CYP3A5*3（rs776746）的基因多态性对汉族心脏移植患者使用他克莫司的血药浓度有影响;而CYP3A5（rs4646450）、ABCB1（rs1045642、rs2032582、rs1128503）、ABCB2（rs3740066）、C6（rs10052999、rs9200）、POR（rs1057868）、IL3（rs181781）、IL10（rs1800871、rs1800872、rs1800896）、IL18（rs1946518、rs5744247）、PXR（rs2276707、rs3814055）、SUMO4（rs237025）、HSD11B1（rs4844880、rs846908、rs846910）和PPAR-α（rs4823613）的基因多态性则没有显著的影响。TLR4（rs1927907）不符合Hardy Weinberg遗传平衡定律,未纳入分析。2.53名汉族心脏移植患者的547个血药浓度数据纳入分析,构建的他克莫司的群体药动学模型为具有一级吸收和一级消除的一房室模型,估算的表观清除率和表观分布容积分别为532.5 L/h和16.87 L。最终模型显示,Ccr（肌酐清除率）是影响表观分布容积的主要协变量,ALB（白蛋白）、POD（术后时间）和rs2242480（CYP3A4*18B）的基因多态性是影响清除率的主要协变量。模型公式为V/F=532.499*（Ccr/77.03）-0.828779*exp（n V）);CL=16.8733*（ALB/39.3）-0.956541*（POD/26）0.445981*（1+0.354619*（rs2242480=2））*（1+0.581502*（rs2242480=3））*exp（n CL）),rs2242480基因型:CC为1,TT为2;CT为3。通过诊断图和自举法内部验证提示模型稳定,拟合度良好。结论1.CYP3A4*18B（rs2242480）和CYP3A5*3（rs776746）的基因多态性可影响汉族心脏移植患者使用他克莫司的血药浓度。2.本研究构建的群体药动学模型显示,在汉族心脏移植患者中,肌酐清除率影响他克莫司的表观分布容积,而血清白蛋白、术后时间和CYP3A4*18B（rs2242480）的基因多态性影响他克莫司的清除率。
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