目的:我国是肝病大国,病毒性肝炎、肝硬化、肝癌、肝衰竭等肝脏疾病的发病率均较高,而肝移植是现阶段治疗各种肝脏损害所致终末期肝病、急性肝功能衰竭和肝细胞癌的理想方法。肝脏缺血再灌注损伤是肝移植以及阻断肝门的肝部分切除术后难以避免的损伤,术后易导致肝功能障碍,甚至肝衰竭。需要肝移植的患者不断增加,使供肝短缺的问题愈加严重。为了扩大供肝来源,各大移植中心逐渐接受脂肪肝作为“边缘性供肝”。越来越多的研究表明:脂肪肝来源的供肝对缺血再灌注损伤尤为敏感,移植术后移植物的无功能发生率很高,但目前关于脂肪肝缺血再灌注损伤的研究相对较少,且缺乏有效减轻脂肪肝缺血再灌注损伤的治疗方法。既往研究表明单味中药可以从多个层次,多个靶点对肝脏缺血再灌注损伤发挥保护作用,且具有安全性较高,毒副作用少等特点。本课题拟研究中药复方在肝脏缺血再灌注损伤中的作用及机制,并揭示脂肪肝缺血再灌注损伤的发病机制,为探寻防治脂肪肝缺血再灌注损伤及提高肝移植患者生存率、降低围手术期并发症提供新的思路及方法。方法:本课题运用中药复方网络药理学的方法研究复元活血汤治疗肝脏缺血再灌注损伤的作用;通过体内外实验研究Kupffer细胞是否加重脂肪肝缺血再灌注损伤及可能的作用机制。结果:对“中药-靶点-通路-疾病”调控网络进行拓扑分析发现,中药2味、活性成分33个、靶点4个、信号通路3条,它们在复元活血汤治疗肝脏缺血再灌注损伤中发挥着关键作用,该调控网络中Degree最高的活性成分为槲皮苷、靶点为ESR1,相关度最高的信号通路为P13k-Akt信号通路及Th1和Th2细胞分化。体内体外实验表明脂肪肝缺血再灌注损伤较非脂肪变性的肝脏更严重,清除脂肪肝内Kupffer细胞可减轻脂肪肝缺血再灌注损伤。进一步机制上研究表明脂肪肝促进肝内Kupffer细胞的激活,并提高Drp1的表达,随后上调NLRP3的表达,而使用Drp1抑制剂可以有效降低NLRP3的表达,并缓解脂肪肝缺血再灌注损伤。结论:中药复方复元活血汤可通过多靶点多通路调节免疫细胞平衡及调控炎症介质的产生和释放,从而在肝脏缺血再灌注损伤中发挥作用;脂肪肝内激活的Kupffer细胞,通过Drp1-NLRP3通路加重了缺血再灌注损伤。本研究的实验结果为临床上减轻脂肪肝缺血再灌注损伤提供了新的思路。