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目的:常染色体显性多囊肾病(ADPKD)是最常见遗传性肾病,目前尚无有效的预防及治疗药物。已发现多囊肾细胞与肿瘤细胞类似,主要依赖糖酵解产生ATP。2-Deoxy-D-glucose(2DG)是糖酵解阻断剂,二甲双胍是AMPK激活剂,目前两者已用于肿瘤治疗。小型猪与啮齿类动物相比,在代谢、生理等方面与人更加相似,是研究ADPKD机制的一种理想大动物模型。本研究首次从能量代谢的角度入手,联合使用抗代谢药物二甲双胍和2-脱氧葡萄糖长期治疗缓慢进展性ADPKD小型猪模型,观察了两种药物单独或者联合对ADPKD小型猪的治疗效果以及对肾脏组织能量代谢、细胞增殖的影响。方法:(1)随机挑选5-6月龄的通过锌指核酶(ZFN)技术敲除PKD1基因的中国实验用小型猪作为多囊肾模型组(PKD),选取相同月龄相同品系的野生型小型猪作为正常对照组(CON)。喂养20个月,按规定日期麻醉后取血、尿标本,然后处死动物,制备肾脏组织标本。观察血生化、尿蛋白、肾脏病理改变、细胞周期相关蛋白、增殖、代谢的变化情况。(2)将PKD1基因敲除的小型猪,随机分为对照组,二甲双胍干预组,2DG干预组,二甲双胍和2DG联合干预组。第一批小型猪饲养10个月后,按规定日期麻醉后取血、尿标本,然后处死动物,制备肾脏组织标本。为了观察长期疗效,第二批小型猪饲养至20个月时,麻醉后通过局部手术的方式取部分肾组织,小型猪苏醒后继续饲养。观察指标同上。结果:(1)、结果发现在ADPKD小型猪肾脏中糖酵解水平明显升高。mTOR信号通路和ERK信号通路明显激活。(2)、治疗10个月后处死部分动物,肾脏外观和剖面图以及CT所测囊肿指数结果均显示:各药物干预组与对照组相比有明显差异;其中联合用药组差异最显著;但各组血、尿生化结果水平无明显改变。治疗20个月后,生化结果显示,各用药组与对照组相比血清肌酐及尿蛋白/尿肌酐比值明显降低。为了长期观察治疗效果,采用手术的方式取肾脏组织,结果显示:与对照组相比,药物干预组小型猪肾脏组织中增殖信号通路mTOR以及ERK的关键分子表达水平有不同程度的下降,其中以联合用药组下降效果最明显。结论:本研究显示ADPKD小型猪肾脏中糖酵解水平明显和增殖明显增高。用二甲双胍和2DG药物联合干预可明显改善ADPKD小型猪肾功能以及延缓肾脏囊泡的进展。这为2DG和二甲双胍治疗ADPKD提供了强有力的实验依据。