【摘 要】
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研究目的和背景:糖尿病患者在降糖过程中常见的并发症是低血糖,反复发生的非严重低血糖在慢性高糖状态下可导致认知功能下降,但其机制善不明确,有研究表明线粒体功能对于维持星形胶质细胞谷氨酸代谢能力及认知功能有着重要作用,基于此,本研究主要观察糖尿病状态下反复非严重低血糖小鼠星形胶质细胞谷氨酸代谢能力的改变,明确线粒体功能在其中的作用,并探讨通过改善线粒体功能而影响谷氨酸代谢的神经保护机制,为糖尿病反复非
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研究目的和背景:糖尿病患者在降糖过程中常见的并发症是低血糖,反复发生的非严重低血糖在慢性高糖状态下可导致认知功能下降,但其机制善不明确,有研究表明线粒体功能对于维持星形胶质细胞谷氨酸代谢能力及认知功能有着重要作用,基于此,本研究主要观察糖尿病状态下反复非严重低血糖小鼠星形胶质细胞谷氨酸代谢能力的改变,明确线粒体功能在其中的作用,并探讨通过改善线粒体功能而影响谷氨酸代谢的神经保护机制,为糖尿病反复非严重低血糖导致认知功能障碍的机制研究提供理论依据。材料与方法:首先选取雄性C57/BL6J的8周龄小鼠,通过腹腔注射链脲佐菌素建立糖尿病模型,而后利用甘精胰岛素进行降糖,并通过腹腔注射正规胰岛素进行反复非严重低血糖干预,分成4个组,通过Western Blot法研究体内糖尿病反复非严重低血糖引起小鼠海马组织GLAST、GLT-1、GS及GFAP表达情况。其次提取及培养C57/BL6J小鼠原代星形胶质细胞,用不同的葡萄糖浓度反复干预细胞,建立高糖下反复低糖模型,分成4个组,用CCK-8法检测星形胶质细胞活性;用Hoechst染色检测星形胶质细胞凋亡;用比色法检测星形胶质细胞对谷氨酸的摄取能力;用Western Blot法检测星形胶质细胞GLAST、GLT-1、GS蛋白表达情况;用Western Blot法检测星形胶质细胞线粒体动力学蛋白表达情况;DCFH-DA探针检测星形胶质细胞内活性氧;Mito SOX Red荧光探针检测星形胶质细胞线粒体超氧化物水平;Mitotracker Red CMXRos标记线粒体观察星形胶质细胞线粒体形态;Seahorse XF24检测细胞耗氧率（OCR）。最后,在每次反复低糖期间给予SS31线粒体保护剂（100n M/孔）,进一步观察各组星形胶质细胞谷氨酸摄取、释放能力,GLAST、GLT-1、GS蛋白表达情况及线粒体功能等相关指标的改变情况。结果:1.糖尿病反复非严重低血糖可使小鼠海马组织GLAST、GLT-1、GS蛋白的表达,激活星形胶质细胞;2.高糖下的反复低糖可以降低星形胶质细胞GLAST、GLT-1、GS蛋白的表达;3.高糖下的反复低糖可以诱导星形胶质细胞线粒体功能障碍;4.经过SS31干预后,可以改善星形胶质细胞线粒体功能,并且增强GLAST、GLT-1、GS的蛋白表达,增强谷氨酸的代谢能力。结论:反复非严重低血糖可诱导糖尿病小鼠星形胶质细胞过度激活,反复低糖可使高糖状态下的星形胶质细胞线粒体功能障碍,致使星形胶质细胞谷氨酸代谢能力降低,进而导致细胞外谷氨酸稳态失衡,这可能是糖尿病反复非严重低血糖认知功能下降的原因之一。
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