【摘 要】
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研究背景胶质瘤是最常见的中枢神经系统原发性肿瘤,占颅脑肿瘤的40%-50%,恶性程度高、预后差、病死率高。近年来,流行病学调查发现胶质瘤发病率显著增高,并呈年轻化趋势发展,日益成为神经外科和肿瘤领域的重大挑战之一。探索出更多的胶质瘤生物学分子标志物,对胶质瘤的诊断和治疗提供更有效的帮助,是目前胶质瘤科学研究领域较为重要的任务。Rab蛋白是Ras超家族中最大的亚家族,包含60多种成员。现已报道多个R
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研究背景胶质瘤是最常见的中枢神经系统原发性肿瘤,占颅脑肿瘤的40%-50%,恶性程度高、预后差、病死率高。近年来,流行病学调查发现胶质瘤发病率显著增高,并呈年轻化趋势发展,日益成为神经外科和肿瘤领域的重大挑战之一。探索出更多的胶质瘤生物学分子标志物,对胶质瘤的诊断和治疗提供更有效的帮助,是目前胶质瘤科学研究领域较为重要的任务。Rab蛋白是Ras超家族中最大的亚家族,包含60多种成员。现已报道多个Rab蛋白与人类胶质瘤的发生发展有关,如Rab13、Rab21、Rab23、Rab34等,对胶质瘤细胞的增殖、分化、凋亡、侵袭和转移造成影响,这些发现对未来胶质瘤的临床诊断、治疗和预后判断有重大意义。但目前尚未有Rab18对人类胶质瘤影响的相关文献报道。目的本实验旨在初步验证Rab18表达水平与人类胶质瘤诊断和进展的价值。通过沉默Rab18的方法探讨Rab18对人胶质瘤细胞增殖和凋亡作用机制,为人类胶质瘤临床治疗一个较为理想的候选靶点。方法通过外科手术获得人类胶质瘤组织标本33例(n=33)和瘤旁正常脑组织标本15例(n=15),并按2016年版世界卫生组织WHO分类将胶质瘤组织标本分成低级别组(WHO Ⅰ-Ⅱ,n=14)和高级别组(WHOⅢ-Ⅳ,n=19),患者术前均未接受放化疗。另外,采用siRNA技术对人类胶质瘤细胞株进行转染沉默后,将细胞株分为siRab18组(转染Rab18 siRNA,实验组)、siNC组(转染NC siRNA,阴性对照组)以及WT组(不转染,空白对照组)。采用HE染色观察各级别胶质瘤的组织学形态;分别采用qRT-PCR和Western-blot检测Rab18在人胶质瘤组织和细胞中mRNA和蛋白的表达水平;采用CCK-8实验检测细胞增殖水平;采用流式细胞术检测细胞周期分布和细胞凋亡情况。结果Rab18在人胶质瘤组织(n=33)中mRNA和蛋白的表达水平显著高于瘤旁正常脑组织(n=15),其中高级别胶质瘤(WHO Ⅲ-Ⅳ,n=19)Rab18 mRNA和蛋白表达水平显著高于低级别胶质瘤(WHO Ⅰ-Ⅱ,n=14)(P<0.01),说明Rab18的表达水平与胶质瘤的恶性程度有关。在三种人类常见的胶质瘤细胞中,U251和U87细胞的Rab18的表达水平显著高于T98G细胞(P<0.01),说明不同胶质瘤细胞系Rab18的表达存在差异。沉默Rab18后人类胶质瘤细胞Rab18 mRNA和蛋白的表达水平显著下调,细胞增殖水平显著降低,细胞停滞于G0/G1期伴随S期细胞百分比显著减少(P<0.01),说明沉默Rab18能显著抑制Rab18的表达,且通过细胞周期停滞从而抑制胶质瘤细胞生长增殖。另外,沉默Rab18后人类胶质瘤细胞早期凋亡率和晚期凋亡率均显著增高,凋亡相关蛋白P53、Caspase 7、Bax及BimmRNA和蛋白表达水平显著上调(P<0.01),这是沉默Rab18促进人类胶质瘤细胞凋亡的重要作用机制。结论综上所述,Rab18的表达水平与胶质瘤的恶性程度有关,胶质瘤恶性程度越高,Rab18的表达水平越高,初步验证了 Rab18表达水平对人类胶质瘤诊断和进展具有重要价值。沉默Rab18不仅能使细胞停滞于G0/G1期伴随S期细胞百分比明显降低,抑制胶质瘤细胞生长增殖,还能通过显著上调凋亡相关蛋白P53、Caspase 7、Bax及Bim表达水平,促进胶质瘤细胞凋亡,说明Rab18是人类胶质瘤临床治疗一个较为理想的候选靶点。
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