新城疫病毒(Newcastle Disease Virus,NDV)是一种具有较强复制能力并且可以特异性识别并杀伤肿瘤细胞的禽类病毒。临床实验已经证实新城疫病毒对人类危害很小,只有国外少数媒体报道过人类感染新城疫病毒产生轻度淋巴腺炎和结膜炎等症状,但很快就会自愈。除此之外,我们发现NDV除了可以感染肿瘤病毒产生直接杀伤效果之外,还可以通过对肿瘤细胞免疫原性的影响或者诱导机体产生免疫反应从而达到杀伤肿瘤细胞的效果。随着科学界对溶瘤病毒治疗肿瘤研究的进一步深入,NDV病毒已经成为当下治疗肿瘤的热门领域。原发性肝癌是我国三大高发恶性肿瘤之一,每年约有12万人死于肝癌。原发性肝癌的特点是早期难以发现,发现多为中晚期,治疗手段主要为手术切除、肝动脉结扎、射频术。此外放疗、化疗等传统疗法为辅助手段,这些治疗手段收到的效果均不甚理想,所以在肝癌的治疗中,应该突破传统思维,这时候溶瘤病毒治疗癌症的手段也开始走进科学家的视线。溶瘤病毒治疗癌症避免了化疗对人体本身造成的伤害,有效的杀伤肝癌细胞,但是这种疗法的缺点就是对于不同基因型的同一种肿瘤细胞,NDV病毒的杀伤力也是各不相同的,这在临床应用的时候成为一个很大的阻碍。本文通过对NDV诱导人肝癌细胞死亡的研究中,发现NDV病毒在感染两种不同基因型的肝癌细胞系时PI3K/AKT信号通路活性的变化特点,再用广谱AKT抑制剂Ly294002研究抑制AKT激酶活性对于NDV病毒融瘤性变化的特点,发现抑制肝癌细胞AKT激酶表达后,原本对NDV病毒敏感的肝癌细胞系Huh7细胞变的耐受。与敏感的Huh7细胞相反的是HCC621细胞,本文使用AKT激动剂Fumonisin B1激活Akt通路后发现,NDV病毒在肝癌细胞HCC621细胞中复制明显增多,原本对NDV病毒耐受的HCC621细胞变得比较敏感。本文再通过对肿瘤细胞死亡过程中相关基因的表达研究中发现,在NDV病毒感染肝癌细胞的过程中,随着感染时间变化,NDV病毒含量随之增加,并且在早期感染中,细胞免疫应答造成的IFN-β干扰素的水平也随之改变,这表明肝癌细胞可以通过免疫应答产生干扰素来清除细胞内的病毒,从而造成NDV病毒在早期感染中病毒复制效率较低的现象。本文又进一步通过激动剂和抑制剂改变肝癌细胞PI3K/AKT的活性后,使用NDV感染后病毒水平会产生相应的变化,从而使得细胞耐受性增强或减弱,再通过分析干扰素水平变化可推测出在AKT途径受到影响后,NDV复制水平的改变导致了免疫应激反应产生的干扰素水平变化。以上结论证实AKT途径诱导细胞死亡是NDV病毒诱导人肝癌细胞死亡的重要途径之一,并且免疫应激反应产生干扰素对差异性诱导死亡的影响较小,并且NDV诱导肝癌细胞死亡的过程中包含凋亡通路的影响。通过研究NDV病毒诱导肝癌细胞死亡的信号通路,可以加深了解肿瘤细胞对于NDV病毒耐受性的机理,为研究溶瘤病毒治疗癌症带来更深入的发展。