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前列腺癌（Prostate cancer,PCa）是欧美等发达国家男性常见的恶性肿瘤,发病率和死亡率都非常高。随着国民生活水平的提高和人口老龄化的加剧,我国PCa的发病率也在逐年上升。而且,多数患者确诊时就已经处于中晚期,在经过一段时间的去雄激素治疗后通常会发展为去势抵抗性前列腺癌（Castration-resistant prostate cancer,CRPC）,使得后续治疗十分困难。持续的雄激素受体（Androgen receptor,AR）信号是CRPC的主要驱动因素,而AR拮抗剂是目前CRPC临床治疗最重要的药物种类之一。第一代非甾体AR拮抗剂如氟他胺和比卡鲁胺通过竞争性地与AR的配体结合口袋（Ligand binding pocket,LBP）结合发挥作用,第二代抑制剂如恩杂鲁胺（Enzalutamide,Enz）还能通过抑制AR的入核等发挥药效。但是随着疾病的发展,这些药物均出现不同程度的抵抗性。耐药的一个重要原因是AR的LBP中氨基酸位点的突变使得AR拮抗剂转变为AR激动剂。寻找和发现新的AR拮抗剂刻不容缓。本论文的第一部分主要围绕AR展开,介绍AR的结构、功能、作用机制、相关癌症和相关药物等,并对已报道的CRPC的耐药机制进行了阐述。较为全面地交待了本课题的研究背景,希望能为后续研究提供有用的参考信息。本论文的第二部分是基于AR蛋白结构的拮抗剂的虚拟筛选（Structure-based virtual screening,SBVS）和活性化合物C18的发现。我们通过靶向AR的层级式SBVS,经分子对接软件Glide的标准精度（Standard precision,SP）和额外精度（Extra precision,XP）的筛选、以及基于可变介电模型的分子动力学/广义玻恩表面积（Variable dielectric-molecular mechanics/Generalized born surface area,VD-MM/GBSA）的重打分和聚类分析等筛选程序从Specs化合物库中挑选出32个化合物。然后对这些化合物进行了AR拮抗剂的生物活性检测,通过转录活性检测、细胞活性和毒性检测、靶点验证等生物实验,发现了1个潜在的AR拮抗剂C18。C18的AR转录抑制活性IC50=2.4μM(Enz IC50=0.08μM);前列腺特异性抗原（Prostate-specific antigen,PSA）表达抑制IC50=1.4μM(Enz IC50=0.13μM);另外,C18在LBP竞争性实验中的IC50为4.03μM,表明C18结合在LBP位点上。本论文的第三部分是C18的结构优化和活性化合物AT2的发现。我们基于C18进行分子动力学（Molecular dynamics,MD）模拟,获得了一系列AR与C18的动态复合物结构。基于这些结构进行合理药物设计并综合构效关系（Structure‐activity relationship,SAR）后,最终购买和合成了3个系列的C18类似物（AT-CT系列）。对这些类似物进行细胞水平和分子水平的生物检测,我们最终获得了在各方面活性表现都良好的具有全新结构的AR拮抗剂AT2(转录抑制活性IC50=0.15μM,PSA表达抑制IC50=0.43μM,并且能有效阻断AR的入核等),并申请了专利保护。本论文的工作涉及到前期的SBVS、生物活性检测和后期的MD模拟、类似物筛选,最终发现了一个结构新颖、活性较好的AR拮抗剂AT2,为新型AR拮抗剂的设计和发现提供了基础和思路。