随着每年因癌症丧生人数的迅速增长,癌症已然成为了威胁人类健康的主要因素之一。人们对癌症的发生机理随着分子生物学的发展有了更深层次的认识,抗肿瘤的靶点被越来越多的人所了解。表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR）信号传导通路在多种肿瘤组织中存在异常表达的现象,其与肿瘤的侵袭、转移等密切相关。开发以EGFR为靶点的小分子抑制剂成为癌症尤其是非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的潜在策略。本论文对临床上的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）进行综述,并以目前在韩国上市的第三代EGFR抑制剂以奥莫替尼为先导化合物,综合其构效关系以及其他第三代EGFR-TKIs的研究结果,对先导化合物奥莫替尼进行结构改造。保留具有药效的嘧啶氨基和丙烯酰胺结构,并延续分子的U型结构支架。通过引入了N-甲基吡唑、类茴香胺侧链,考察靠近溶剂区的氨基侧链类型对化合物活性的影响;将茴香胺基上的甲氧基换为氰基以及在茴香胺结构苯环上引入氮原子,探究该侧链的亲电斥电性以及苯环电子云密度变化对化合物活性的影响;通过在丙烯酰胺尾端引入不同长度的柔性链改变丙烯酰胺弹头与后袋中氨基酸残基CYS-797之间的反应活性。此外,根据分子对接结果,噻吩并嘧啶母核所处空腔具有较大改造区间,后期将母核更换为噻喃并嘧啶以靠察其影响。最终设计了以两个不同母核支架为基础的十个系列共65个奥莫替尼衍生物。通过对奥莫替尼的合成路线进行文献汇总、分析,对其合成进行了一定程度的优化。优化后路线总收率比专利报道路线提高17.7%;简化了反应后处理,降低了成本。目标化合物的合成以奥莫替尼合成路线为基础,分别以3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯、3,3’-硫代二丙酸甲酯为起始原料,通过环合、缩合等反应制得噻吩并嘧啶和噻喃并嘧啶母核,再经氯代、亲核取代反应得到关键中间体A4和B5。其与不同类型的侧链胺通过亲核取代反应制得中间体A5a-A5e,B6a-B6e。用水合肼将A5a-A5e,B6a-B6e还原,再将还原产物使用不同类型的小分子酸进行酰胺化,最后获得目标化合物X1-X65。所有目标化合物的结构由¹H NMR谱图确证,部分化合物的结构经¹³C NMR和TOF MS等谱图确证。对所有目标化合物进行了细胞活性测试,对部分活性突出的化合物还进行了更为深入的研究,主要包括浓度依赖性测试、激酶活性筛选及评价、AO/Hoechst3358免疫荧光染色实验、细胞流式周期凋亡测试、分子对接模拟。与先导化合物奥莫替尼相比,大部分目标化合物对人正常细胞LO2的活性降低,表明目标化合物在体外实验中具有更低的副作用。化合物对突变型肺癌细胞H1975和野生型肺癌细胞A549均表现出比其他细胞更优异的抑制活性,表明化合物主要通过阻断EGFR信号通路发挥作用。进一步的激酶活性筛选验证了该结论。噻吩并嘧啶系列最优化合物X27对EGFR^T790M/L858R的抑制率高达103.6%（1μM）,IC₅₀低至十几纳摩,并以剂量依赖性诱导癌细胞晚期凋亡。噻喃并嘧啶系列最优化合物X41对EGFR^T790M/L858R的IC₅₀为132.1 n M,并以剂量依赖性诱导癌细胞晚期凋亡,且阻滞癌细胞于G2/M期。基于化合物体外活性研究、物理参数分析及分子对接结果,目标化合物构效关系归纳如下:（1）化合物呈U型嵌入蛋白激酶结构域中,嘧啶氨基和Michael受体丙烯酰胺弹头与空腔内氨基酸残基MET-793和ARG-841形成相互作用,均为药效基团。（2）丙烯酰胺弹头尾端无侧链时活性最佳,且侧链含有支链及氟原子时活性降低;侧链含有氟原子的化合物对LO2的抑制作用增大,氟原子改变化合物的电子云分布范围,减弱化合物与氨基酸残基的作用能力,同时也降低化合物对癌细胞的选择性。（3）深入溶剂区侧链苯环上间位含有吸电子基团或供电子基团时,化合物均对H1975、A549细胞都显示出了中等甚至优秀的抗细胞增殖活性。该侧链苯环上有氮原子时,苯环的电子云密度降低,导致活性略微降低。（4）将噻喃并嘧啶替换噻吩并嘧啶母核,对活性无明显提高作用。（5）化合物Clog P及t PSA参数分别与化合物的丙烯酰胺弹头及深入溶剂区侧链紧密相关。综上,本论文对奥莫替尼进行合成优化,通过对奥莫替尼进行结构改造得到了以两个不同母核结构为基础的共65个结构新颖的奥莫替尼衍生物,并对其构效关系及作用机制进行了初步分析及探讨,对EGFR抑剂的研究提供了优化、改造思路,为后期研究指明了方向。