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背景：乳腺癌已成为世界范围内最常见的女性恶性肿瘤,居女性癌症相关死亡病因的第2位。乳腺癌是一个复杂的异质性疾病,按特殊基因表达不同可分为5种不同亚型乳腺癌：Luminar A、Luminar B、 Her-2阳性、Claudin-low和Basal-like,其中20%-65%的乳腺癌病人人表皮生长因子受体-2(Human Epidermal Growth Factor Receptor-2, Her-2)过表达。Her-2的异常表达与乳腺癌的侵袭转移、治疗抵抗及不良预后密切相关。早期诊断、手术后放疗、化疗和内分泌治疗等综合手段的应用仅使乳腺癌病死率呈下降趋势,但对乳腺癌的复发转移,尤其远处转移无显著的作用。肿瘤的分子靶向治疗(Molecular Targeted Therapy)是继手术、放疗和化疗三大传统模式之后,作为肿瘤治疗的一种全新的生物治疗模式。针对可能导致细胞癌变的靶点,通过特异性干扰参与肿瘤发生、发展的分子功能,从分子水平逆转肿瘤的恶性生物学行为,进而阻断肿瘤生长和播散。贝伐单抗和曲妥珠单抗是1998年以来被美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准并先后进入中国市场用于乳腺癌治疗分子靶向药物的单克隆抗体。贝伐单抗或曲妥珠单抗与化疗药物联合使用治疗Her-2阳性转移性乳腺癌均有疗效良好的多篇报道,但贝伐单抗和曲妥珠单抗两者联合加化疗治疗Her-2阳性转移性乳腺癌国外报道较少,国内几乎没有报道。国外的相关研究多来自于欧美人群,治疗模式也参照欧美人群的方案进行,中国人群的乳腺癌生物学特性与欧美人群的有所不同。因此,有必要将曲妥珠单抗联合贝伐单抗加紫杉醇方案针对中国地区特有的生物学特性的乳腺癌进行研究。目的：本研究回顾性探讨了曲妥珠单抗(Trastuzumab)联合贝伐单抗(Bevacizumab, BV)加紫杉醇方案与单独曲妥珠单抗加紫杉醇方案治疗Her-2阳性转移性乳腺癌的疗效和不良反应。方法：本研究回顾性分析2010年1月至2011年5月在海南省海口市人民医院肿瘤科入院的Her-2阳性转移性乳腺癌女性患者88例,其中Her-2检验,免疫组化法(IHC)(++),且荧光原位杂交法(FISH)(+)42例, IHC (+++)46例。其中43例采用曲妥珠单抗加紫杉醇治疗(即TH方案,简称曲妥珠单抗组),45例采用曲妥珠单抗联合贝伐单抗加紫杉醇治疗(即TH方案加贝伐单抗,简称曲妥珠单抗联合贝伐单抗组)。曲妥珠单抗组治疗方案：曲妥珠单抗的首次剂量为4mg/kg,以后剂量为2mg/kg,每周1次,连续治疗,疗程7-14周；紫杉醇175mg/m2,静滴,每3周为1周期,至少连续治疗3个周期,直至出现疾病进展或不可接受毒副反应,同时给予止吐,规范抗过敏等治疗。病人出现疾病进展后若能耐受改用其他方案化疗。曲妥珠单抗联合贝伐单抗组治疗方案：曲妥珠单抗及紫杉醇的用药方法同对照组；贝伐单抗10mg/kg,每2周1次,4周为1周期,连续治疗3周期。病人出现疾病进展后若能耐受改用其他方案化疗。每6周复查1次,病人治疗后按照完全缓解(Complete Response, CR),部分缓解(Partial response, PR),稳定(Stable Disease,SD),进展(Progressive Disease, PD)等分类,收集和计算总有效率(Overall Response Rate, ORR)、临床获益率(Clinical Benefit Rate, CBR),疾病进展时间(Time toProgression,TTP)和无进展生存期(Progress Free Survival, PFS)等指标并评价毒副反应。结果：与曲妥珠单抗组比,曲妥珠单抗联合贝伐单抗组的年龄、体重指数、身体状况评分、复发转移部位和转移部位的数量无显著差异(P>0.05)。曲妥珠单抗组1例完全缓解(2.3%),部分缓解9例(20.0%),9例缓解的中位数时间为6个月,稳定期超过6个月13例(30.2%),13例稳定期的中位数时间为10.5个月,稳定期低于6个月12例(27.9%),病情进展8例(18.6%)。曲妥珠单抗联合贝伐单抗组2例完全缓解(4.7%),部分缓解19例(42.2%),19例缓解的中位数时间为6.9个月,稳定期超过6个月15例(33.3%),15例的中位数时间为13.8个月,稳定期低于6个月7例(15.6%),病情进展2例(4.4%)。曲妥珠单抗组中曲妥珠单抗的治疗周期中位数为10.0周(范围7-14周),曲妥珠单抗联合贝伐单抗组中曲妥珠单抗的治疗周期中位数为11.0周(范围8-14周)。与曲妥珠单抗组比,曲妥珠单抗联合贝伐单抗组中曲妥珠单抗的治疗时间、PR和SD≥6mo的中位数无显著差异(P>0.05)；部分缓解病例显著增高(9/43vs.19/45χ2=4.60,P<0.05),病情进展例数显著减少(8/43vs.2/45,χ2=4.38,P<0.05)。曲妥珠单抗组总有效率(ORR)为23.3%(10/43),临床获益率(CBR)为53.5%(23/43)；曲妥珠单抗联合贝伐单抗组ORR为46.7%(21/45),CBR为80.0%(36/45)。与曲妥珠单抗组比,曲妥珠单抗联合贝伐单抗组的ORR(10/43vs.21/45,χ2=9.58,P<0.05)和CBR(23/43vs.36/45,χ2=6.99,P<0.05)显著提高。Kaplan-Meier生存曲线显示曲妥珠单抗组和曲妥珠单抗联合贝伐单抗组的无进展生存期中位数分别为7.3个月(95%的可信区间6-14个月)和17.5个月(95%的可信区间16-23个月),并有显著差异(P<0.05)。两组病人经治疗后出现的不良反应大多是发生在首次给药时,重复给药再次发生不良反应的病人共计3例。两组病人无1例出现5级不良反应,主要为2-4级。曲妥珠单抗组的不良反应总发生率为79.1%(34/43),其中恶心／呕吐发生为19例(38.8%),18例为2-3级,1例为4级；贫血发生为2例(4.7%),2例分别为2和3级；中性粒细胞减少2例(4.7%)、神经病变、心律失常、血清白蛋白降低、谷丙转氨酶／谷草转氨酶(ALT/AST)升高、腹痛／腹泻、疲劳、肌肉酸痛、心悸／胸闷气短、心电图ST-T改变、过敏及发热的发生均为1例。曲妥珠单抗联合贝伐单抗组的不良反应总发生率为80.0%(36/45),其中恶心／呕吐发生为21例(46.7%),20例为2-3级,1例为4级；贫血发生为3例(6.6%),2例为2级,1例为3级；中性粒细胞减少发生2例(4.4%)；神经病变发生2例(4.4%)；心律失常、血清白蛋白降低、ALT/AST升高、腹痛／腹泻、疲劳、肌肉酸痛、心悸／胸闷气短、心电图ST-T改变的发生均为1例。曲妥珠单抗联合贝伐单抗组的不良反应发生稍多于曲妥珠单抗组,但两个组别的不良反应发生无显著差异(P>0.05),毒副反应大多可耐受。结论：曲妥珠单抗联合贝伐单抗加紫杉醇(即TH方案加贝伐单抗)是治疗Her-2阳性转移性乳腺癌较好的方法,近期疗效显著,出现的不良反应病人可以耐受,但其远期疗效有待于扩大样本量和延长观察时间进一步研究。