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癌症对于人类健康有巨大威胁并且是导致人类死亡的最常见的疾病之一。经过前一段时间里表观遗传学研究的快速发展,癌症现在已经被认为是无数遗传学和表观遗传学的变异在细胞内累计的最终结果。表观遗传修饰对于肿瘤形成和发展有主要的推动作用。所以靶向表观遗传修饰药物的研究受到人们高度重视。尽管我们已经掌握了这个理论,但是仍有一个问题需要被解答,那就是怎样将研究结果转换到临床的应用。最古老但也是最有效的方法就是使用化学化合物来实现这个目标。本研究中我确认了一个崭新的作用于表观遗传调控的化合物3-Deazaneplanocin A（DZNep）,并且将其应用于多种肿瘤细胞后发现了DZNep诱导凋亡的能力和它的作用机制。DZNep可以靶向PRC2蛋白,我们使用DZNep作为工具发现一些重要的PRC2靶基因,并且确认他们在肿瘤生物学中的功能。我也选择一个已知的肿瘤抑制基因CDKN1C来加以研究,详细分析其转录起始位点的表观遗传修饰模式。并且这个EZH2靶基因在乳腺癌患者中有强的预后价值。1.筛选化合物库后发现3-Deazaneplanocin A（DZNep）并确认其诱导肿瘤细胞E2F1依赖凋亡的活性肿瘤的发生取决于细胞生长和程序死亡是否能保持精确平衡。Rb/E2F1通路在调控细胞周期中起到重要作用。已经有报道发现表观遗传抗肿瘤药物SAHA能通过激活E2F1下游靶基因Bim诱导肿瘤特异的凋亡。这里我展开大规模药物筛选以发现更多的类似SAHA可以通过E2F1通路诱导凋亡的药物。我用基于HCT 116 p53 null ER-E2F1细胞株的筛选平台筛选了一个包括了4000个化合物National Cancer Institute（NCI）化合物库。经过不同方法和细胞系的筛选和确认,我发现一个活性化合物3-Deazaneplanocin A（DZNep）。DZNep诱导E2F1依赖凋亡的能力通过检测不同凋亡标志被确认。DZNep可以促进E2F1促凋亡的靶基因表达,这些高度表达的基因最终导致细胞凋亡。2通过药理学方法抑制Polycomb-repressive complex 2介导的基因抑制可选择性诱导肿瘤细胞凋亡Polycomb-repressive complex 2（PRC2）介导的组蛋白甲基化在肿瘤基因异常沉默中起到重点作用,并且成为癌症治疗的潜在靶点。这里我发现S-adenosylhomocysteine水解酶抑制剂3-Deazaneplanocin A（DZNep）有效诱导肿瘤细胞凋亡但对正常细胞没有作用。我发现DZNep有效消除细胞内PRC2组分包括EZH2,SUZ12和EED蛋白并且抑制相关的组蛋白H3赖氨酸27位三甲基化（但不是组蛋白H3赖氨酸9位三甲基化）。通过RNA干扰分析,全基因组表达分析和染色质免疫沉淀研究,我确认一组突出的基因在乳腺肿瘤中被PRC2抑制,并且它们的表达可被DZNep重新激活。我进一步展示DZNep优先的激活包括新发现的凋亡作用子FBXO32的一系列基因,都对DZNep诱导的乳腺肿瘤细胞凋亡起作用。我的结果显示DZNep作为崭新的改变染色质的化合物具有独一无二的特点,并且提出了通过药理学DZNep处理来逆转PRC2介导的基因抑制将可能是一种崭新的治疗肿瘤的方法。3.肿瘤抑制基因CDKN1C（p57KIP2）是EZH2靶标并且在乳腺肿瘤中通过不同组蛋白修饰协同作用而被抑制CDKN1C(编码p57KIP2)是周期素依赖性激酶（CDK）抑制剂肿瘤抑制家族中的一员,它在人类肿瘤通常通过启动子区域的DNA甲基化而被抑制。在这一部分工作中我发现CDKN1C在乳腺肿瘤细胞中的抑制与DNA甲基化状态无关。我证明CDKN1C转录通过Polycomb蛋白EZH2及其相关组蛋白赖氨酸27位甲基化而抑制。用S-adenosylhomocysteine水解酶抑制剂3-Deazaneplanosin A（DZNep）处理导致EZH2蛋白表达和H3K27me3的抑制,如果联合使用组蛋白去乙酰酶抑制剂Trichostatin A（TSA）来有效逆转组蛋白修饰将导致一个CDKN1C表达的惊人升高。单独消除EZH2并不足以激活CDKN1C但是加入TSA就可以达到这个目的。这就显示了组蛋白甲基化和去乙酰化协同而抑制CDKN1C表达。进一步研究显示CDKN1C表达抑制在包括乳腺肿瘤的多种人类肿瘤中存在。并且联合高EZH2和低CDKN1C表达水平可以预测一个乳腺肿瘤的特别不良预后。总的来说这些发现揭示在乳腺肿瘤中CDKN1C表达抑制的一个崭新的机制,并且发现其作为EZH2靶点的预后价值。我在这里要特别指出了一个在乳腺肿瘤中通过药理学途径重新激活CDKN1C肿瘤抑制基因的有效方法。