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目的MSH2(Mut S homolog 2)是错配修复系统中的核心基因,具有识别错配、参与DNA修复的功能。本研究旨在探讨MSH2遗传变异与肿瘤易感性的关系,并研究该基因启动子区SNPS对肺癌发生及预后的影响。方法第一章:我们通过Pub Med,Embase,Web of Science和中国知网数据库查阅关于MSH2基因单核苷酸多态与肿瘤易感性相关文献。Meta分析使用R语言中的“meta”程序包进行。第二章:运用The Human Protein Atlas数据库分析不同肿瘤细胞MSH2 m RNA表达。利用实时荧光定量PCR(RT-q PCR)检测20对肺癌组织及癌旁组织MSH2 m RNA表达,配对t检验分析其表达差异。病例对照研究包括700例非小细胞肺癌患者和700例正常对照。采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(Polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism,PCRRFLP)技术和Taqman探针技术,分别对rs6757310和rs1863332变异进行基因分型。使用卡方检验比较分类变量的分布,非条件Logistic回归分析各遗传变异与肺癌易感性的关系。采用Kaplan-Meier生存曲线和Log-rank检验评估各遗传变异对肺癌患者预后的影响。结果第一章:本研究对2个MSH2遗传变异(rs2303425,rs2303428)进行了meta分析。其中,MSH2 rs2303425纳入的8项研究meta分析显示,在共显性模型(CC:TT)和隐性模型(CC:CT+TT)中,CC基因型均显著增加了肿瘤的易感性,其OR(95%CI)分别为:1.45(1.10~1.91)(P=0.01)和1.44(1.10~1.89)(P=0.01)。第二章:在The Human Protein Atlas数据库中,相比于其他癌种,MSH2 m RNA在肺癌细胞中表达较低。RT-q PCR结果显示MSH2 m RNA在肺癌组织中的表达低于癌旁组织(P=0.03)。病例对照研究结果显示,MSH2 rs6757310和rs1863332变异与肺癌遗传易感性相关。进一步分层分析显示,MSH2 rs6757310CC与吸烟者肺癌易感性相关(吸烟:OR=3.30,95%CI=1.10~9.88,P=0.03;累计吸烟量>30(包/年):OR=5.67,95%CI=1.24~25.90,P=0.03)。根据肺癌病理类型分层,我们的研究结果显示,MSH2 rs6757310 CC可增加肺鳞癌发病风险(OR=2.09,95%CI=1.04~4.21,P=0.04)。MSH2 rs1863332 GG基因型仅在老年人中引发更高的肺癌易感性(OR=1.56,95%CI=1.11~2.20,P=0.01)。生存分析显示,MSH2 rs6757310 CC基因型患者中位生存时间(MST)为31个月,低于CG基因型(MST为61个月)和GG基因型(MST为45个月)患者(P=0.02)。MSH2 rs1863332 GG基因型患者MST为19个月,低于GT基因型(MST为39个月)和TT基因型(MST为48个月)患者(P=0.02)。结论MSH2 rs2303425遗传变异可能增加肿瘤易感性;MSH2基因在肺癌细胞及组织中低表达;MSH2 rs6757310和rs1863332遗传变异可能增加肺癌易感性并导致肺癌患者预后不良。图17幅;表14个;参189篇。