研究背景：哮喘是一种常见的慢性呼吸道疾病,全球约有1-18%的人群患病,给患者和国家造成显著的经济负担。哮喘患者常表现为可变的症状(如发作性喘息、气急、胸闷、咳嗽等)和可变的气流受限,常与气道高反应性及气道炎症相关。以往哮喘的诊断及治疗随访都是依据患者临床特征及肺功能指标、支气管舒张试验与激发试验来进行。但由于哮喘的本质为慢性气道炎症性疾病,通过监测气道炎症来指导哮喘诊断及治疗是一种可行的方法。目前,哮喘的研究热点集中在寻找可以预测哮喘未来风险、指导治疗、改善患者预后的炎症标志物。呼出气一氧化氮(FeNO)测定是一种直接、客观、精确量化气道炎症的检查方法,具有可重复性强、易操作、患者易接受等优点,其临床应用受到重视。一氧化氮(NO)是机体产生的一种调节因子,在多种生理和病理过程中起到重要作用。气道NO主要来源于支气管和肺泡上皮细胞,由一氧化氮合酶(NOS)催化L-精氨酸产生。测定FeNO可用于哮喘的诊断、分型,用于哮喘的管理,监测患者的用药依从性,预测患者哮喘急性发作的可能性。也有学者认为FeNO可指导哮喘患者升降阶梯用药治疗。尽管如此,FeNO的临床应用仍存在不少缺点,主要是FeNO测定易受多种因素影响,如作为哮喘确诊的两种重要方法乙酰甲胆碱(Mch)支气管激发试验及沙丁胺醇支气管舒张试验对FeNO测定的影响如何尚未最后确定。因此,Mch支气管激发试验和舒张试验对FeNO测定的影响值得进一步探讨。近年来,哮喘是一种异质性疾病已得到广泛认识；越来越多的研究根据患者临床特征来对哮喘进行分型,以使患者得到更佳的治疗。尽管哮喘分型的细化,根据患者临床症状分型仍然是临床医生应用最广泛、简便的方法。典型哮喘(Typical Asthma TA)、咳嗽变异型哮喘(Cough Variant Asthma CVA)仍占哮喘总人群的大多数。每种不同的哮喘亚型患者根据疾病严重程度可分为轻、中、重度。轻度哮喘患者肺功能正常或大致正常,此类患者对常用药物治疗效果佳,症状好转快,但此类患者常用药不规律,导致哮喘症状反复发生。轻度TA患者表现为反复发作的喘息、胸闷或咳嗽症状,常合并有可逆性气流受限、气道高反应和气道重塑。CVA患者则表现为咳嗽、无气促或呼吸困难,乙酰甲胆碱激发试验证实存在气道高反应性,支气管扩张剂治疗后症状改善。CVA常被认为是TA的前期表现,但30%的患者不经治疗,数年后可发展为TA。因此,CVA的治疗不仅需控制患者的症状、提高患者的生活质量,更重要的阻止或延缓CVA向TA转变。了解CVA患者的临床特征,比较其与轻度TA患者的差异,对CVA患者进行早期干预,对此类患者的预后有着重要意义。CVA与TA发病机制类似,是由多种细胞参与的气道慢性炎症。气道高反应性和小气道通气障碍是CVA和轻度TA患者肺功能的共同特征。关于二者过敏情况及气道炎症、气道反应性等临床特征差异存在不少争议。同样,在CVA与TA的治疗方面,国内外指南均未达成共识。2014年GINA指南提出轻度TA患者推荐每日吸入低剂量糖皮质激素(ICS)联合长效β2受体激动剂(LABA)及按需使用短效β2受体激动剂(SABA)治疗。GINA指南并未将CVA治疗药物单独列出。美国ACCP指南和我国的咳嗽指南均提出支气管舒张药物治疗CVA效果佳。目前,越来越多的研究认为ICS与支气管舒张剂的联合应用对CVA患者更有益处。LABA中的福莫特罗,为长效β2受体激动剂,其起效快速,可以迅速缓解患者症状。随着布地耐德/福莫特罗的问世,越来越多的国家将布地耐德/福莫特罗作为ICS+LABA联合SABA治疗方案的替代用药。布地耐德／福莫特罗既作为维持用药,也可作为缓解药物治疗,即布地耐德／福莫特罗的SMART治疗方案(Symbicort(?) as both maintenance and reliever therapy)。越来越多的证据表明,布地耐德／福莫特罗的SMART治疗与传统ICS/LABA+SABA相比有更好的有效性及安全性。同等剂量甚至更低ICS剂量下,布地耐德/福莫特罗更能有效降低哮喘患者急性发作次数。SMART治疗方案亦可改善患者气道高反应性及PEF值。但布地耐德/福莫特罗能否用于治疗CVA以及治疗CVA与TA疗效差异的研究甚少。因此,为明确Mch支气管激发试验与沙丁胺醇支气管舒张试验对FeNO测定的影响、CVA与TA患者临床特征及治疗差异,本研究包括三部分内容,分别为：支气管激发试验与舒张试验对支气管哮喘患者呼出气一氧化氮测定值的影响和意义、咳嗽变异型哮喘与典型哮喘患者的临床特征分析、布地奈德/福莫特罗治疗咳嗽变异型哮喘与典型哮喘患者疗效比较。以期为指导FeNO的临床应用、CVA与TA患者的用药提供临床依据。第一章：支气管激发试验与舒张试验对支气管哮喘患者呼出气一氧化氮测定值的影响和意义目的：通过比较两种不同方法的Mch支气管激发试验及沙丁胺醇支气管舒张试验前后FeNO测定值的变化,以明确检查对哮喘患者FeNO测定的影响,从而为FeNO的正确临床解读提供依据。方法：按照入选标准及排除标准选择2014年11月至2015年8月在南方医科大学珠江医院呼吸科门诊就诊的135例哮喘患者。所有患者首先测定基础FeNO值(Pre-FeNO),然后进行基础肺功能测定,根据FEV1/FVC值及患者配合程度将患者分为3组(Astograph组、APS组、舒张组),3项检查完成5 min后复测FeNO(Post-FeNO),最后比较检查前后FeNO测定值的变化以明确3项检查对FeNO测定是否有影响。采用SPSS20.0软件包对数据进行统计学分析。结果：1.Astograh组患者Pre-FeNO中位数为25ppb,Post-FeNO为21 ppb,激发试验后FeNO测定值下降,差异有统计学意义(t=2.767,P=0.009); APS组患者Pre-FeNO中位数为30.5 ppb,检查后下降至23.5 ppb,差异有统计学意义(t=5.772,P=0.000)；两激发试验组FeNO值下降程度(ΔFeNO)差异无统计学意义(U<918.000,P=0.117)；舒张组患者Pre-FeNO中位数为36 ppb,Post-FeNO为36 ppb,检查前后FeNO值差异无统计学意义(t=0.929,P=0.359)。2. Astograph组激发阳性患者检查后FeNO值明显下降,差异有统计学意义(t=2.600,P=0.014),但阴性患者检查前后FeNO值差异无统计学意义(t=1.643,P=0.176); APS组不管是激发阳性还是阴性患者,检查后FeNO值均下降,且APS组中生理盐水激发阳性与Mch激发阳性患者FeNO值均下降；而舒张组不管阳性或阴性结果,检查前后FeNO值均无明显变化。结论：沙丁胺醇支气管舒张试验对FeNO测定值影响不大,Mch支气管激发试验会使得FeNO测定值较基础值偏低,因此,FeNO测定应在Mch支气管激发试验前进行。第二章：咳嗽变异型哮喘与典型哮喘患者的临床特征分析目的：通过了解及对比CVA与TA患者的临床特征,为延缓CVA向TA进展提供依据。方法：按入选标准及排除标准,选择2014年11月至2016年3月在南方医科大学珠江医院呼吸科门诊就诊的42例轻度哮喘患者,所有入选患者均完成一般资料采集,完成症状评分(哮喘控制测试评分(ACT)、哮喘控制测试量表(ACQ-7)),并于当天完成呼出气一氧化氮测定、肺功能检查、乙酰甲胆碱支气管激发试验以及血清常见吸入物过敏原sIgE筛查。采用SPSS20.0软件包对数据进行统计学分析。结果：1.42名患者中有31名尘螨过敏(73.8%),11名屋尘过敏(26.2%),18名花粉过敏(42.9%),4名草过敏(9.5%),9名霉菌过敏(21.4%),13名皮屑过敏(31%)。2.以FeNO 25ppb为界限判断气道炎症类型,其中20名患者为非嗜酸粒细胞性炎症(47.6%),22名为嗜酸粒细胞性炎症(53.4%)。3.CVA与TA患者过敏性鼻炎、过敏史、家族史差异无统计学意义(均P>0.05)。TA患者病程长于CVA患者(F=11.730,P<0.05)。但两组患者身高、体重、年龄、症状评分(AC1、ACQ-7评分)、过敏原sIgE值、气道炎症(FeNO)、肺功能指标差异无统计学意义。CVA与TA患者气道反应性等级差异有统计学意义(z=-2.642,P=0.008),TA患者气道反应性等级低于CVA患者,即TA患者气道反应性更强。4.TA患者lnFeNO与1n尘螨、1n屋尘呈强正相关性(r=0.533,0.546,均P<0.05),气道反应性与尘螨sIgE水平呈强正相关关系(p=-0.536,P<0.05), FeNO水平与气道反应性呈中等程度正相关(p=-0.468,P<0.05)。CVA患者各过敏原sIgE与FeNO、气道反应性均无明显相关性相关性(均P>0.05)。结论：1.轻度哮喘患者过敏原是以尘螨为主的多源性过敏,嗜酸粒细胞性与非嗜酸粒细胞性炎症大致相当。2.咳嗽变异型哮喘与典型哮喘患者过敏情况、气道炎症等临床特征无明显差异,但CVA是TA的早期阶段。3.TA患者气道炎症、气道高反应可能与过敏原接触有关,CVA患者存在其他原因。第三章：布地奈德/福莫特罗治疗咳嗽变异型哮喘与典型哮喘患者疗效比较目的：了解及对比布地耐德/福莫特罗SMART方案能否用于CVA与TA治疗以及疗效比较。方法：选择第二章的42例哮喘患者。所有患者使用布地耐德/福莫特罗(160u g/4.5 u g)(1吸2/日)加按需吸入治疗(SMART方案),允许合并有鼻炎的患者使用布地耐德喷鼻剂(64μg)(1喷2/日),允许合并有荨麻疹等其他过敏性疾病者使用氯雷他定(10mg 1/日),根据过敏原检测结果指导患者进行过敏原回避,指导患者正确的药物装置使用及对患者进行哮喘知识教育。所有患者于入组当天进行基线资料采集,用药后第1月、2月、3月、4月、5月、6月进行随访,评估其治疗效果。随访内容包括ACT、ACQ-7问卷调查监测患者症状控制情况,呼出气一氧化氮测定监测患者气道炎症控制情况、肺功能检查及乙酰甲胆碱支气管激发试验判断患者气道反应性变化。采用SPSS20.0软件包对数据进行统计学分析。结果：1.经布地耐德/福莫特罗SMART治疗方案规律治疗后无论是CVA还是TA患者ACT评分可迅速从未控制转为控制并趋于稳定(F=6.99,28.45,均P<0.05),ACQ-7评分亦如此(F=4.11,4.43,均P<0.05)。2.治疗前后CVA及TA组各时间点FeNO差异无统计学意义(F=2.51,1.24,均P>0.05)。3.治疗前后肺功能指标FEV1、MMEF、MEF75、MEF50、MEF25差异无统计学意义(均P>0.05)。CVA患者治疗前后各时间点PEF差异有统计学意义(F=5.78,P=0.000)。CVA患者治疗后1月后PEF好转。TA组各时间点PEF差异无统计学意义(P>0.05)。4.CVA患者各时间点气道反应性差异有统计学意义(F=6.08,P<0.05)。CVA患者治疗后气道反应性逐渐好转,且部分患者气道反应性恢复正常。但TA组气道反应性差异无统计学意义(F=1.05,P>0.05)。结论：1.布地耐德/福莫特罗SMART方案可用于CVA与TA治疗,SMART方案治疗CVA疗效优于TA患者。2.以FeNO指导治疗需要更多的临床数据。