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目的:妊娠合并甲状腺功能亢进症(hyperthyroidism，简称甲亢)的患病率高达0.2‰-2‰[1]。其过量的甲状腺激素和多种甲状腺自身抗体会通过胎盘[2]，造成早产、宫内生长迟缓等发生率明显增高，影响到胎儿的生长发育，进而给子代各器官成熟造成严重的后果[3]。巢蛋白是第Ⅳ类中间丝的细胞骨架蛋白，在细胞骨架结构的组装和调节方面发挥重要作用[4]。近年研究表明，巢蛋白主要表达在分化成熟的肾脏足细胞的胞质和初级足突中。氧化应激、缺血缺氧因素等会导致其含量降低[5]。细胞核转录因子(nuclear factor kappa B，NF-κB)在调节基因转录的启动和速率方面发挥重要作用。NF-κB最主要的活化形式为NF-κBP65-P50组成的二聚体[6]。正常情况下，NF-κBP65只存在与胞质中，细胞核内很少表达。缺血缺氧、氧化应激等因素可使NF-κB发生核转位，使其在细胞核的含量增加[7]。通过测定妊娠合并甲亢大鼠子代肾脏巢蛋白和肾小管间质细胞胞核中NF-κBP65的表达，探讨妊娠合并甲亢对子代肾脏的影响，进而为子代肾脏疾病的预防和治疗提供理论基础。
方法:将雌性SD大鼠随机分成正常对照组（N组）、轻度甲亢组(A组)和重度甲亢组（B组）。予A组及B组大鼠不同剂量的左甲状腺素钠灌胃制造甲亢模型，正常对照组灌等量的生理盐水，连续灌胃21天。造模成功后按雌雄比例2∶1，与雄性SD大鼠合笼。大鼠受孕后继续灌胃，直至分娩。观察母鼠及仔鼠的一般性状。测定仔鼠0天、21天及60天时体重(body weight，BW)、肾脏重量（kidney weight，KW）及观察仔鼠肾脏HE染色病理结构。观察21天透射电镜肾脏超微结构。测定仔鼠21天及60天甲状腺功能、肾功能。应用westernblot技术测定仔鼠三个时期足细胞中巢蛋白及肾小管间质细胞胞核中NF-κBP65的表达含量。
结果:
1、母鼠的一般状况与甲功
1.1、母鼠的一般性状
轻度甲亢组的母鼠活动量、饮食量及饮水量较正常对照组稍增加，对外界刺激反应敏感，大小便增多;重度甲亢组与较正常对照组比较，上述变化更明显。
1.2、母鼠甲状腺功能
随着左甲状腺素钠剂量的增加，FT3、FT4呈明显升高趋势;TSH呈明显下降趋势。
2、仔鼠一般状况、甲状腺功能及肾功能
2.1、仔鼠一般性状
正常对照组的仔鼠发育良好，绒毛颜色为纯白色且较丰满。轻度甲亢组与重度甲亢组的仔鼠较正常对照组绒毛生长速度缓慢，色泽发暗，每日饮食量及饮水量增加，且重度甲亢组仔鼠表现更为突出。
2.2、仔鼠甲功的比较
2.2.1、各组仔鼠甲功的比较
21天时，轻度甲亢组和重度甲亢组中的仔鼠血清中FT3、FT4的含量较正常对照组升高，TSH较正常对照组降低，重度甲亢组中的仔鼠血清FT3、FT4较轻度甲亢组升高，TSH较轻度甲亢组减低。60天时轻度甲亢组仔鼠血清中FT3、FT4较正常对照组升高，血清中TSH的含量较正常对照组减低，重度甲亢组仔鼠血清中FT3、FT4较正常对照组升高，血清TSH较正常对照组减低。重度甲亢组仔鼠血清中FT3、FT4较轻度甲亢组升高，TSH比轻度甲亢组减低。
2.2.2、仔鼠不同时期甲功的变化
正常对照组，60天时仔鼠血清中FT3、FT4与21天时比较，无统计学差异。轻度甲亢组仔鼠60天时，血清FT3、FT4与21天时比较，呈现降低趋势，有统计学差异，血清TSH较21天时升高，有统计学意义。重度甲亢组60天时血清FT3、FT4与21天比较，呈现降低趋势，但无统计学意义，血清TSH比21天时升高，无统计学差异。
2.3、仔鼠肾功能
21天时，轻度甲亢组和重度甲亢组仔鼠血清BUN及Cr含量较正常对照组明显增高，且重度甲亢组仔鼠血清中BUN及Cr含量较轻度甲亢组明显增高。60天时，轻度甲亢组和重度甲亢组仔鼠血清中BUN及Cr含量较正常对照组明显增高，重度甲亢组仔鼠血清BUN及Cr的含量较轻度甲亢组明显升高。正常对照组21天与60天比较，血清BUN及Cr无明显的差别。轻度甲亢组60天与21天比较，血清BUN及Cr有明显的升高的趋势;重度甲亢组60天与同组21天比较，BUN及Cr有明显升高的趋势。
3、仔鼠体重、肾脏总重量、HE染色及电镜透射的结果
3.1、仔鼠三个时期的体重的比较
0天时，轻度甲亢组及重度甲亢组仔鼠体重较正常对照组明显降低，重度甲亢组较轻度甲亢组体重低。21天时，轻度甲亢组及重度甲亢组仔鼠体重较正常对照组低，有统计学意义，重度甲亢组较轻度甲亢组体重低，有统计学意义。60天时，轻度甲亢组及重度甲亢组仔鼠体重较正常对照组低，有统计学意义，重度甲亢组较轻度甲亢组体重低，有统计学意义。
3.2、仔鼠三个时期肾脏总重量的比较
0天时，轻度甲亢组及重度甲亢组仔鼠肾重较正常对照组低，具有统计学意义，重度甲亢组较轻度甲亢组肾重低，具有统计学意义。21天时，轻度甲亢组及重度甲亢组仔鼠体重较正常对照组低，具有统计学意义，重度甲亢组较轻度甲亢组体重低，具有统计学意义。60天时，轻度甲亢组及重度甲亢组仔鼠体重较正常对照组低，具有统计学意义，重度甲亢组较轻度甲亢组体重低，具有统计学意义。
3.3、仔鼠肾脏HE染色结果
正常对照组、轻度甲亢组及重度甲亢组仔鼠0天肾组织尚未发育完全，肾系膜细胞及内皮细胞较少，肾小球体积较小，无明显的差别。轻度甲亢组仔鼠21天与同期较正常对照组比较，肾小管及肾小球结构稍紊乱，基底膜稍增厚，内皮细胞无水肿等异常;重度甲亢组21天肾组织排列异常紊乱，有大量红细胞的浸润，充血水肿较明显，基底膜增厚明显，基质增多。轻度甲亢组60天肾组织纤维组织稍增生，纤维化较正常组同期明显。内皮细胞及系膜细胞水肿及体积增大。重度甲亢组60天肾组织纤维组织明显增生，纤维化明显。内皮细胞及系膜细胞水肿及体积增大，大量炎性细胞的浸润。
3.4、仔鼠21天时肾脏透射电镜结果
正常组21天仔鼠肾小球足细胞结构排列完整，足突排列清晰整齐;轻度甲亢组21天仔鼠肾小球基底膜轻度增厚，且厚薄不均匀，毛细血管窗孔不均匀增大;重度甲亢组21天仔鼠肾脏足细胞明显肿胀，足细胞线粒体鞘部分或大部分融合，部分膜融合或消失，系膜细胞和内皮细胞肿胀明显，系膜基质增多，毛细血管孔窗径明显增加。
4、仔鼠足细胞中巢蛋白的表达量
0天时轻度甲亢组和重度甲亢组巢蛋白表达较正常对照组显著降低，重度甲亢组较轻度甲亢组巢蛋白表达显著降低。21天时轻度甲亢组和重度甲亢组巢蛋白较正常对照组显著降低，且重度甲亢组巢蛋白表达较轻度甲亢组显著降低。60天时，轻度甲亢组和重度甲亢组巢蛋白较正常对照组显著降低，60天时重度甲亢组巢蛋白较轻度甲亢组显著降低。正常对照组仔鼠0天、21天和60天时，巢蛋白表达无明显的差别。轻度甲亢组21天及60天巢蛋白表达较0天均明显降低，60天时较21天时巢蛋白的表达明显降低。重度甲亢组21天及60天巢蛋白表达较0天均明显降低，60天较21天表达明显降低。
5、肾小管间质细胞胞核中NF-κBP65的表达量
0天时轻度甲亢组和重度甲亢组NF-κBP65表达较正常对照组显著增高，重度甲亢组较轻度甲亢组NF-κBP65表达显著增高。21天时轻度甲亢组和重度甲亢组NF-κBP65较正常对照组显著增高，且重度甲亢组NF-κBP65表达较轻度甲亢组显著增高。60天时，轻度甲亢组和重度甲亢组NF-κBP65较正常对照组显著增高，60天时重度甲亢组NF-κBP65较轻度甲亢组显著增高。正常对照组仔鼠0天、21天和60天时，NF-κBP65表达无明显的差别。轻度甲亢组21天及60天NF-κBP65表达较0天均明显增高，60天较21天表达明显增高。重度甲亢组21天及60天NF-κBP65表达较0天均明显增高，60天较21天表达明显增高。
结论:
1、母鼠妊娠期间患有甲状腺功能亢进症，会造成对子代甲状腺功能亢进。且甲亢严重程度与子代肾脏损伤成正相关。轻度甲亢会随着时间的推移，会恢复正常。重度甲亢随着时间的推移，甲状腺激素会略有下降，但仍高与正常。
2、母鼠甲亢可以使子代足细胞中巢蛋白表达下降。随着甲亢程度的加重，巢蛋白表达越少。且随着时间的推移，巢蛋白的表达减少程度会更加明显。
3、母鼠甲亢可使子代肾小管间质细胞中NF-κB发生细胞核转位，使肾小管间质细胞胞核中NF-κBP65表达增加。随着甲亢程度的加重，NF-κBP65表达增多。且随着时间的推移，NF-κBP65表达增加程度会更加明显。