【摘 要】
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帕金森氏病(Parkinson’s Disease,PD)是一种多发于老年人的慢性、退行性神经系统变性疾病,严重影响老年人健康和生活水平。我国65岁以上人群该病的患病率大约是1.7%。研究发
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帕金森氏病(Parkinson’s Disease,PD)是一种多发于老年人的慢性、退行性神经系统变性疾病,严重影响老年人健康和生活水平。我国65岁以上人群该病的患病率大约是1.7%。研究发现单胺氧化酶B(MAO-B)与PD有密切关系,MAO-B可以作为研究治疗PD药物的靶点。目前,已有MAO-B抑制剂用于治疗PD,如:司来吉兰、雷沙吉兰、沙芬酰胺。除此之外,还有许多MAO-B小分子靶向抑制剂被报道,然而这些抑制剂都存在着选择性差、疗效不理想、药代动力学方面的诸多问题,开发高效、高选择性、安全的MAO-B抑制剂因此至关重要。本课题通过利用计算机药物辅助设计中基于分子片段的药物设计理论,以已上市的药物雷沙吉兰作为先导化合物,从雷沙吉兰茚满环的4位上引出连接子和活性分子片段连接组成新的MAO-B抑制剂。本课题合成了25个结构新颖的全新化合物和阳性对照物雷沙吉兰外消旋体,进行了构效关系研究,并对化合物进行了生物学评价,主要包括对MAO-A和MAO-B的抑制活性。此外,我们还考察了它们抗肿瘤细胞株的生物活性。本课题初步筛选出了一个高选择性的结构新颖的MAO-B抑制剂化合物C14(IC50=20 nM,SI=466),与雷沙吉兰相比,其选择性得到了相当大的提高,为进一步开发新型高效的治疗PD药物奠定了基础。
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