心脑血管疾病是目前第一大致死因素,严重威胁人类健康。动脉粥样硬化是导致心脑血管疾病的首要病理基础,以血管内脂质、纤维成分堆积,管腔狭窄,血管壁慢性炎症为主要特征,其发生发展与机体免疫系统密切相关。各种免疫细胞,包括单核-巨噬细胞、树突状细胞、T淋巴细胞等在病灶局部浸润并发挥不同功能导致疾病转归或恶化。目前普遍认为免疫失衡是重要的致病因素之一。过去的20年里,他汀类药物因为在降低血脂和降低心血管疾病风险方面的优秀功效,成为预防和治疗动脉粥样硬化的首选和支柱。然而,仍有众多患者最终需要承受急性心血管事件发作的风险。随着对动脉粥样硬化发病机制和影响因素的不断研究,将基础研究向临床应用转化,筛选出更多的治疗靶点,有望为疾病防治带来突破。Toll样受体(Toll like receptors,TLRs)是模式识别受体家族成员,能够识别内、外致病原介导先天免疫反应,同时影响获得性免疫发展方向。大量研究证明TLRs参与动脉粥样硬化的发生发展,尤其TLR2对小鼠动脉粥样硬化发生具有决定作用。我们的实验首次报道,对于已经确立动脉粥样硬化病变的40周龄Apoe-/-小鼠,使用中和性抗体阻断TLR2活性显著改善头臂干血管动脉粥样硬化病变,表现为显著减小斑块面积,管腔狭窄程度和斑块内坏死核心比重,增加中膜厚度,斑块内胶原含量和α-SMA+平滑肌细胞表达,发挥减小和稳定晚期动脉粥样硬化斑块的作用。这种血管保护作用可能与阻断TLR2活性后巨噬细胞募集减少和炎性介质释放降低相关。此外,阻断TLR2活性对于改善过高的内质网应激压力,减少巨噬细胞凋亡有重要贡献。CFX是真菌多糖复合物,能够调节免疫细胞活性,具有强大的免疫调节作用。实验室前期研究证明,CFX能够改善病变组织局部免疫微环境,在肿瘤转移、器官纤维化等疾病模型中展现出良好的效果。应用高脂高胆固醇饮食诱导的Apoe-/-小鼠动脉粥样硬化模型我们初步确定了CFX的血管保护作用,证明1g/kg和3g/kg给予CFX能够显著抑制主动脉内表面病变,减小主动脉根部及头臂干血管斑块面积。使用血管紧张素1型受体拮抗剂厄贝沙坦作为阳性对照,我们发现给予CFX治疗40周龄Apoe-/-小鼠18周能够显著降低血管炎症反应,减小和稳定Apoe-/-小鼠头臂干晚期动脉粥样硬化病变。与动脉粥样硬化相似,肺纤维化也起始于损伤引起的炎症反应,反复的损伤导致免疫反应失调,组织修复失败。我们初步发现TLR5激动剂鞭毛蛋白能够改善博来霉素诱导的小鼠肺纤维化。以TLR5为靶点筛选小分子激动剂可能为新药开发提供更为广阔的前景。