【摘 要】
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胃癌（gastric cancer,GC）是一种消化道系统常见肿瘤,是威胁人类健康的重要癌症之一。其死亡率在中国所有癌症中排名第二[1]。手术是胃癌患者的主要治疗方法。近年来,外科手术的水平已大大提高,并且结合化学疗法,放射疗法和分子靶向疗法等辅助疗法,治愈率大大提高。但是,胃癌患者的发病率和总生存率尚未得到明显改善。造成这种情况的主要原因是尚不清楚胃癌发生和发展的分子机制,因此无法探索有效的治疗
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胃癌（gastric cancer,GC）是一种消化道系统常见肿瘤,是威胁人类健康的重要癌症之一。其死亡率在中国所有癌症中排名第二[1]。手术是胃癌患者的主要治疗方法。近年来,外科手术的水平已大大提高,并且结合化学疗法,放射疗法和分子靶向疗法等辅助疗法,治愈率大大提高。但是,胃癌患者的发病率和总生存率尚未得到明显改善。造成这种情况的主要原因是尚不清楚胃癌发生和发展的分子机制,因此无法探索有效的治疗方法[2]。用于临床治疗肿瘤的有效药物中约有13%被导向离子通道。钾离子通道是各种离子通道中最丰富,最复杂的通道。钾通道异常可引起膜电位不平衡,癫痫,心律不齐等。越来越多的研究发现钾通道的异常表达与肿瘤有关。目前,钾通道主要分为四种类型:钙激活钾通道（KCa）,电压依赖性钾通道（Kv）,内向整流钾通道（Kir）和双孔型钾通道（K2P）。目的:本实验比较了正常胃上皮细胞（GES-1）和胃癌细胞（HGC-27和AGS）中不同类型钾通道介导的钾电流的特征,以了解胃癌细胞中发挥主要作用的钾通道类型。进一步检测和分析胃癌细胞（HGC-27和AGS）与正常胃上皮细胞（GES-1）之间主要通道的表达和功能差异。希望通过研究胃癌的发展与钾通道之间的关系,为解释胃癌的发病机理和靶向治疗提供新的科学依据。方法:（1）利用全细胞膜片钳技术,通过添加四种通道特异性抑制剂来记录正常胃上皮细胞（GES-1）与胃癌细胞（HGC-27和AGS）之间由不同钾通道介导的四种钾电流(KCa通道电流IKCa、K2P通道电流IK2P、Kv通道电流IKv、Kir通道电流IKir)的差异;（2）利用Q-PCR技术观察正常胃上皮细胞（GES-1）和胃癌细胞（HGC-27和AGS）中KCa钾通道m RNA表达情况;（3）利用荧光成像技术检测正常胃上皮细胞（GES-1）和胃癌细胞（HGC-27和AGS）中胞浆游离钙浓度([Ca2+]i)的差异;（4）通过细胞活力测定法（MTS）检测钾通道对正常胃上皮细胞（GES-1）和胃癌细胞（HGC-27和AGS）的增殖差异。结果:（1）KCa通道、Kv通道、Kir通道以及K2P通道的特异抑制剂TEA（2.5m M）、4-AP（10m M）、Ba Cl2（5μM）以及Propafenone（100μM）可分别抑制阶跃脉冲引起的钾电流,提示三种细胞中均存在四种不同钾通道介导的钾电流;（2）GES-1中钾通道丰富,钾电流大小呈IKCa=IK2P>IKv=IKir趋势,HGC-27中钾电流大小:IKCa>IKv=IK2P=IKir趋势,AGS中钾电流大小:IKCa>IK2P>IKir=IKv的趋势。提示KCa通道在三种细胞的四种钾通道表现为主要钾通道,起主导作用;（3）胃癌细胞HGC-27和AGS相较GES-1四种钾通道引起的钾电流均显著下调（PHGC-27,提示抑制KCa通道可以显著抑制细胞增殖;（8）硝苯地平（NIF）抑制电压依赖性钙通道（L-VDCC）导致钙内流少,[Ca2+]i下降,抑制胃癌细胞增殖。GES-1组抑制率为58.31%±0.54%（n=3）,HGC-27组:60.8366%±2.18%（n=3,P>0.05）,AGS组:64.8814%±3.51%（n=3,P>0.05）,提示给予NIF可以显著抑制三种细胞增殖,其抑制程度无差异。结论:正常胃上皮细胞（GES-1）和胃癌细胞（HGC-27和AGS）三种细胞中均存在四种不同钾通道,胃癌细胞中的四种钾通道的功能均减弱;IKCa在三种细胞四种钾电流中起主导作用,且胃癌细胞中KCa通道的m RNA表达含量减少,抑制KCa通道可降低细胞增殖;高钾抑制三种细胞增殖。
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