目的:石杉碱甲(Huperzine A,HupA)是一种高效、高选择性、可逆性的乙酰胆碱酶抑制剂,有望用于阿尔兹海默症的治疗和记忆丧失,抑制脑内AchE活性并增加乙酰胆碱水平。然而HupA对外周胆碱能系统有较大的副作用,易出现头晕、耳鸣、肌束震颤、出汗、腹痛等严重的不良反应。HupA的现有剂型为片剂,胶囊剂,注射剂等,但阿尔兹海默症患者对以上剂型的依从性较差,另外由于用药剂量大或吸收迅速,易引发不良反应。本研究中,以自微乳作为HupA的载体,增加药物的溶解度,然后将载HupA的自微乳包载于水凝胶微针中,制备成微针介导的新型经皮给药缓释剂型,提高患者的依从性,同时降低药物的毒副作用。方法:首先制备载HupA自微乳,并对其进行了表征和评价。建立HupA体外含量测定方法,以伪三元相图为指标,选取自微乳处方的最优比例。以外观形态、粒径、zeta电位、多分散系数,对载HupA自微乳进行表征。以20%聚甲基乙烯基醚共马来酸与聚乙二醇10000酯化反应制备水凝胶微针,另以PVA与蔗糖制备可溶性微针作为参比微针。将载HupA自微乳包载于微针中,制备载DiO/DiI自微乳,分别将微针溶解在水和乙醇中,测其荧光强度,通过荧光能量共振转移(Fluorescence resonance energy transfer,FRET)效应判断自微乳在微针中的存在形式。采用SD大鼠,通过H&E染色切片观察与活体成像实验,评价微针的皮肤穿透性能及在皮肤中的药物释放行为;同时考察参比PVA微针的溶解性能。利用在体微透析技术对载HupA自微乳微针透皮给药的局部药代动力学特征进行研究;建立HupA在大鼠皮肤透析液和小鼠血浆中的含量测定方法,对载药微针经皮给药后的药物体内药动学进行研究。结果:载HupA自微乳在TEM视野下呈圆球形或椭圆形,平均粒径为24.61 nm,zeta电位为-8.29 mV,多分散系数(PDI)为0.218。经微针处理后的组织H&E染色切片显示,所制备的水凝胶微针可以有效的穿透大鼠皮肤;参比PVA可溶性微针在刺入大鼠皮肤后可较快地溶解。小动物活体成像实验结果表明,包载在微针中的荧光物质被有效地释放到皮肤中。通过对FRET效应的分析,确定自微乳充填于水凝胶基质骨架中,并未与水凝胶基质完全溶合,这有利于水凝胶吸水膨胀后,填充于其中的自微乳自乳化形成微乳;而PVA微针在水溶液中具有FRET效应而在乙醇中无FRET效应,提示自微乳在PVA微针中与水凝胶微针的存在方式相似,即充填于凝胶骨架中,从而可在微针吸水溶解后迅速形成微乳。载HupA自微乳的水凝胶微针在48小时内的体外累积透皮量为81.21±13.53μg/ml,体外透皮实验结果,被动扩散为18.83±6.53 μg/ml,参比PVA微针的体外累积透皮量为163.09±32.62 μg/ml。二者累积透皮量均显著高于药物溶液组,表明微针给药可显著改善药物的经皮吸收,而水凝胶微针表现出较强的缓释效果。在体微透析研究结果显示,聚甲基乙烯基共马来酸微针与PVA微针的给药部位皮肤中药物的Tmax分别为6 h和4 h,Cmax为15.02 ng/mL,15.25 ng/mL,AUC 0-t分别为 75.05 h·ng/L 和 85.91 h·ng/L。体内药动结果显示PVA微针与聚甲基乙烯基共马来酸微针的T1/2分别为22.19 h 和 25.06 h,Tmax 分别为 2 h 和 8 h,AUC 0-t 分别为 2209.22 h·ng/mL 和 1988.43 h·ng/mL。以上结果显示,微针给药可显著改善药物的经皮吸收,同时水凝胶微针较之可溶性微针具有更好的缓释能力。结论:将HupA载于自微乳中,改善了药物的溶解性能,同时提高了微针的载药量。载HupA自微乳微针遇水后可自微乳化形成微乳。经过微针透皮给药后,可显著增加药物的经皮吸收,而水凝胶微针表现出更好的缓释作用,提示所构建的HupA新型经皮给药系统在改善患者依从性的同时,可以发挥较好的减毒增效作用。