目的:基于肝脏转运体考察橙皮苷对伊立替康(CPT-11)及其活性代谢物SN-38大鼠体内药动学和肠毒性的影响,并初步探讨其机制。方法:1.建立专属、快速、灵敏和可靠的同时测定生物样品中CPT-11和SN-38的LC-MS/MS方法。2.考察分别单次正常剂量(Hesd-20,20 mg/kg)和高剂量(Hesd-200,200mg/kg)橙皮苷干预对大鼠体内CPT-11和SN-38药动学、组织分布、胆汁排泄的影响。3.考察橙皮苷(Hesd-20,20 mg/kg)多次干预后大鼠体内CPT-11和SN-38的药动学、组织分布、胆汁排泄和肠道内容物浓度的变化。4.通过WB和IHC实验,观察相关转运体表达量的变化5.通过观察大鼠体重变化、腹泻评分和结肠组织病理学改变考察橙皮苷对伊立替康致迟发型腹泻(CIDD)模型大鼠肠毒性的影响。结果:1.CPT-11和SN-38的线性范围分别为2-20000 ng/ml和2-10000 ng/ml,专属性、精密度准确度、稳定性、回收率、基质效应均符合相关规定。2.单次正常剂量(Hesd-20,20 mg/kg)和高剂量(Hesd-200,200 mg/kg)橙皮苷干预对大鼠体内CPT-11和SN-38药动学、组织分布、胆汁排泄量均无影响,说明橙皮苷可能与CPT-11及活性代谢物SN-38不存在直接的相互作用。3.多次橙皮苷(Hesd-20,20 mg/kg)干预后可以减少CPT-11和SN-38的胆汁排泄量,增加肝脏、结肠组织浓度,降低肠道内容物浓度,可能与橙皮苷多次干预后抑制CPT-11和SN-38的胆汁排泄环节有关。4.多次橙皮苷干预后CPT-11和SN-38胆汁排泄相关转运体中Mrp2表达量显著降低,Bcrp、Mdr1和Oatp均无显著性差异。5.多次橙皮苷(Hesd-20,20 mg/kg)干预后使CIDD模型大鼠的体重、腹泻评分和肠组织病理学改变方面得到一定程度的改善但并不显著,其有效性还需进一步的考察。结论:正常剂量橙皮苷多次干预后,大鼠肝脏Mrp2表达量显著减少,导致CPT-11和SN-38全身分布增多,而胆汁排泄量减少,尤其肠道内容物中CPT-11和SN-38的浓度均显著降低,从而降低肠道SN-38的暴露,提示其具有降低CIDD发生率及减轻CIDD严重程度的潜能。