白血病是一种常见的恶性血液疾病,由于其病情恶化迅速、致死率高,严重威胁患者的生命安全。急性髓系白血病(AML)是白血病中最为常见的一种,在老年人和儿童中都有很高的发生率。在临床上主要采用分子靶向治疗的方式治疗AML,并取得了较好的成绩。其中急性早幼粒细胞白血病(APL)的临床治疗是分子靶向治疗白血病的典型案例。全反式维甲酸(ATRA)和砷类药物ATO都是临床上较为常用的治疗APL的药物,然而其诱发的并发症和耐药性也相当明显,因此,我们试图寻找一种结构新颖的小分子药物能够有效治疗APL并克服其临床耐药性。在本文中,我们从实验室的化合物库中,筛选发现一种新型小分子化合物,LG-362B,它可以选择性诱导早幼粒细胞凋亡和分化,继而抑制急性早幼粒细胞白血病的恶性发展。同时,该化合物也能诱导临床药物全反式维甲酸(ATRA)耐药细胞发生凋亡和正常分化,提示LG-362B具有解决临床上ATRA耐药性的潜力。通过建立小鼠皮下荷瘤实验和ATRA敏感及耐药的移植性小鼠模型,我们发现小分子化合物LG-362B能够显著抑制小鼠皮下肿瘤的生长,并将进一步检测该化合物诱导患病小鼠早幼粒细胞分化,延长患病小鼠生存期的能力。我们同时探索了小分子化合物LG-362B可能的分子机制,我们发现,经过LG-362B一定时间浓度处理后的白血病细胞,尽管mRNA水平没有变化PML-RARa却发生明显的蛋白降解。这不仅解释了我们的小分子化合物LG-362B对急性早幼粒细胞白血病的选择性,也提示其具有克服ATRA耐药性的能力。我们同时发现LG-362B对PML-RARa蛋白的降解是依赖于Caspases进行的,进一步为LG-362B抑制APL发展并克服ATRA耐药性提供了理论依据。