卡托普利（Captopril, Cap）和低剂量阿司匹林（Aspirin, Asp）广泛联合应用于治疗冠心病（Coronary heart disease, CHD）患者。二者单用时在CHD中的有益作用已经确立，但与临床关联的相互作用却引起争论，由此带来Asp在CHD患者中使用的安全性问题。为进一步探讨其相互作用的效应及机制，本文在药效学（pharmacodynamics, PD）、药动学（pharmacokinetics, PK）两方面对Cap与低剂量Asp的相互作用进行了研究，现分述如下： 1、对异丙肾上腺素（isoproterenol, ISO）致大鼠实验性心肌缺血的影响 应用Iso致大鼠实验性心肌缺血模型，按照正交设计试验方案，观察Cap(25、50、100mg·kg^-1与低剂量Asp(5mg·kg^-1)相互作用对大鼠血清LDH、CPK水平及心肌组织学改变的影响。结果表明，心肌缺血时血清LDH、CPK水平均显著升高，心肌组织学出现明显的改变，对ISO引起心肌细胞损伤的灵敏度高。Cap和Asp单用时均不显著地降低血清LDH、CPK水平，但二者之间存在显著的相互作用，且表现为拮抗效应。另一方面Cap显著减轻心肌组织病理损伤程度，而Asp对其无影响。提示Asp不减弱Cap对心肌组织病理损伤的保护作用，但二者联用较单用对血清酶学有升高作用。 2、对培养乳鼠心肌细胞损伤的影响及其机理 建立培养乳鼠心肌细胞损伤模型，分别采用酶联法及Griess试剂法测定培养液中乳酸脱氢酶和一氧化氮活性，采用Fura-2负载荧光技术检测胞内游离钙水平。结果表明，与模型组相比，Cap和Asp单用时均显著减少培养介质中LDH水平，其中以1×10^-5mol·L^-1Cap和1×10^-6mol·L^-1Asp减少LDH释放最为明显，此二最佳剂量联用也显著减少LDH释放，但均比这二种药相同剂量下单独应用显著减弱。此二最佳剂量单用均显著增加NO生成，但联合应用时也存在显著的相互作用，且表现为拮抗效应。Cap1×10^-5mol·L^-1显著减少胞内游离钙浓度，而 安徽医科大学博士学住论文 Asplx10－‘mol·L－‘单用及合用Caplxlo”’mol·L－’均明显增加胞内游离钙水平。提示 Cap和ASp联用时对培养乳鼠心肌细胞损伤存在显著的相互作用，其机制与其联 用时减少NO生成及增加胞内游离钙浓度有关。 3、对心衰大鼠左室重建及。－fos蛋白表达的影响 心室重构是急性心肌梗死（Acute m”c。山扣m趾以In，AMI）后心哀发病恶 O 性循环中的危险因素，其严重影响急性心肌梗死患者的预后，左室肥厚（left ventrlcular hypertrophy，LVH）和心肌纤维化（myocardial ibrosis，MF）是左室重建 （left ventricular remodeling，LVR）的两个重要的病理变化。本文采用冠状动脉结扎 致急性心肌梗死和心梗后慢性心力衰竭比ongestive heart failure，CHF)大鼠模型， 按照正交设计试验方案服药5周，测定左室重量／体重比（LVW／BW），心肌组织胶 原VG染色，图像分析系统测量心肌胶原容积分数（ICVF）、血管周围胶原面积 （PVCA）。观察联用Cap（25、50、100mg·kg“’，igxswk）和低剂量Asp（sing·kg“‘， igXSWk）对心衰大鼠左室重建的影响，同时采用免疫组织化学方法 ＠日mmunohistochemistry，IH)观察联用两药对左室心肌组织c心s蛋白表达的影响。 结果表明Cap显著逆转左室肥厚、减轻间质纤维化，Asp对其无影响，但H者联用 存在显著的相互作用，且表现为桔抗效应。低剂量ASp促进血管周围纤维化的发 生，而Cap对其无显著性作用，但与ASp存在显著的相互作用。Cap各剂量组对 心肌组织C－fOS蛋白表达均无影响，且与低剂量ASp无显著的相互作用，而低剂量 ASp增加 C－fos蛋白免疫反应阳性细胞分布，尤以急性心肌梗死组多见。提示ASp 减弱卡托普利逆转左室肥厚及减轻间质纤维化的作用，其本身也促进血管周围纤维 化的发生，其机制可能与其介导。－fOS蛋白表达增加有关。 4、Cap和低剂量ASp在犬体内药动学相互作用 ． 本文采用6只雄性健康犬进行随机交叉试验，对大单用Cap门0mg·kg”’入Asp 门．sing上g“’)及合用两药时的药动学过程进行比较。分别采用反相高效液相色谱 法（reversed phase high performance liquid cbomatogr叩hy，y－HPLC）测定大血浆 中Cap及水杨酸浓度。血浆中Cap及水杨酸浓度－时间数据符合一级吸收的一室模 型，应用3P87程序经计算机拟合处理，结果表明与单用时相比，合用ASp后Cap 4 安徽医科大学博士学位论文 的消除速率常数比C)显著增加，消除半衰期(TI／ZkJ明显缩短，但血药浓度峰 值(Cm。L血药浓度达峰时间(T。咖人药时曲线下面积（AUC）无显著性差异。