组合药物是制药工业中很有前途并且十分重要的研究领域。传统药物学遵循“一药一靶”的理念,但在使用单一药物治疗的过程中往往会出现耐药性和副作用,同时新靶点发现相当缓慢,这使得新药研发落后于市场需求。由于生物体本身的复杂性,也使得复杂疾病在单一药物的作用下收效甚微。药物的联合使用是经过FDA认证的一种常用疗法,已有许多实例表明组合药物对复杂疾病有着良好的疗效,能够起到“增效减毒”的作用。传统的组合药物发现依赖于大规模的生物学实验,消耗大,效率低。近年来高通量测序数据的积累与机器学习算法的发展为计算药物模型在药物研发中的应用奠定了数据与理论基础。然而,目前的计算方法一般只使用部分数据,未充分利用积累的多组学数据,这也使得许多计算结果的可靠性较低。本研究从Drug Bank、Therapeutic Target Database(TTD)和The Drug Gene Interaction Database(DGIdb)等数据库收集了药物与靶标和适应症数据,同时从Connectivity Map(CMap)收集了经过1309个药物小分子处理的基因表达谱数据,组合药物数据来源于Drug Combination Database(DCDB)和Pre DC数据库。首先使用双聚类算法将CMap中1309个药物小分子聚类,然后将CMap药物与Drug Bank、TTD和DGIdb三个数据库的药物取交集。通过Pub Chem工具计算药物的化学结构相似性,再通过收集的药物数据计算药物两两之间的Tanimoto系数。将Tanimoto系数作为参数使用支持向量机、朴素贝叶斯和逻辑回归构建不同正负样本比例下的组合药物预测模型,并筛选出支持向量机作为最佳模型。然后,利用近邻推荐算法构建五种相似性模型并使用逻辑回归作为集成学习算法构建集成模型并进行特征筛选。发现使用药物靶标相似性、药物适应症相似性、药物化学结构相似性和药物表达谱相似性构建的集成模型AUROC值为0.89,AUPR值为0.383。将筛选的集成模型与支持向量机模型进行比较发现,前者具有更好的预测效果。将所用的集成方法应用到已发表的数据集上,取得了优于原文章的结果。最后,将最优模型运用到紫杉醇的组合药物预测中,预测的药物组合经初步实验证明具有较好的组合增效效果。综上所述,本研究建立的组合药物预测集成模型方法鲁棒性较强,预测结果得到初步实验验证,对组合药物的筛选具有潜在的应用价值。