【摘 要】
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目的:观察犬尿氨酸3-单加氧酶（KMO）抑制剂对慢性脑低灌注致认知障碍大鼠的认知功能是否有改善作用及犬尿氨酸通路代谢产物的表达情况;初步探讨犬尿氨酸3-单加氧酶抑制剂是通过何种机制改善慢性脑低灌注认知障碍大鼠的认知功能。方法:Morris水迷宫筛选后取成年健康雄性SD大鼠,随机分成假手术组、手术组、KMO抑制剂组,每组各15只。假手术组:只进行皮肤切开,找到颈总动脉,但不结扎（模型制备14天）,生
【基金项目】
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山西省（科技厅）自然科学基金“犬尿氨酸-3-羟化酶调控的犬尿氨酸通路在血管性认知障碍大鼠中的作用及机制研究（编号:201901D111447）”,2019年09月-2022年09月,研究经费5万元；
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目的:观察犬尿氨酸3-单加氧酶（KMO）抑制剂对慢性脑低灌注致认知障碍大鼠的认知功能是否有改善作用及犬尿氨酸通路代谢产物的表达情况;初步探讨犬尿氨酸3-单加氧酶抑制剂是通过何种机制改善慢性脑低灌注认知障碍大鼠的认知功能。方法:Morris水迷宫筛选后取成年健康雄性SD大鼠,随机分成假手术组、手术组、KMO抑制剂组,每组各15只。假手术组:只进行皮肤切开,找到颈总动脉,但不结扎（模型制备14天）,生理盐水灌胃14天。手术组:改良的大鼠双侧颈总动脉永久结扎术模型（2VO模型制备14天）,生理盐水灌胃14天。KMO抑制剂组:2VO模型制备14天,KMO抑制剂（10mg/（kg·d））灌胃14天。随后利用Morris水迷宫观察各组大鼠的行为学变化。行为学测试完后处死大鼠取下腔静脉血。采用Western Blot检测各组大鼠血细胞及海马区脑组织的KMO的活性。采用ELISA检测各组大鼠血清及海马区脑组织的色氨酸（TRP）、犬尿氨酸（KYN）、犬尿喹啉酸（KYNA）、KMO、3-羟基犬尿氨酸（3-HK）及喹啉酸（QUIN）水平。结果:在Morris水迷宫测试中,与假手术组相比,手术组前5天的逃避潜伏期明显延长,第6天的平台象限游泳距离百分比明显降低（P<0.05）;与手术组相比,KMO抑制剂组第1、2、4、5天的逃避潜伏期明显缩短,第6天的平台象限游泳距离百分比明显升高（P<0.05）。在Western Blot检测中,与假手术组相比,手术组血细胞及海马区的KMO活性明显升高（P<0.05）;与手术组相比,KMO抑制剂组血细胞中的KMO活性明显降低（P<0.05）,海马区的KMO活性无明显差异（P>0.05）。在ELISA检测中,与假手术组相比,手术组血清及海马区TRP水平降低,KYN、KYNA、KMO、3-HK及QUIN水平升高（P<0.05）;与手术组相比,KMO抑制剂组血清中TRP和KYN水平无明显差异（P>0.05）,KYNA水平升高,KMO、3-HK及QUIN水平降低（P<0.05）;KMO抑制剂组海马区TRP、KYN、KMO及3-HK水平无明显差异（P>0.05）,KYNA水平升高,QUIN水平降低（P<0.05）。结论:通过抑制外周KMO的活性,可以改善血管性认知障碍大鼠模型的认知功能。本研究发现抑制外周KMO的活性后,不影响其上游代谢产物TRP和KYN水平,也不影响海马区KMO的活性及3-HK水平。推测KMO抑制剂改善认知功能的机制可能是升高海马区神经保护物质KYNA的水平,降低神经毒性物质QUIN的水平而发挥作用。
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