肠道菌群是存在于人类和动物消化道中最主要的和多样化的微生物群落,被认为是身体“隐藏的器官”。肠道菌群不仅可以维系机体健康,也可以代谢外源性物质,尤其是代谢药物的能力与身体任何器官（包括肝脏）相当。肠道菌群不是静态的,而是高度可变的。高原环境能够引起肠道菌群发生改变,关于具体的变化特征尚不清楚。肠道微生物群的改变影响药物的生物转化,进一步影响药物的药动学和药效学。药代动力学参数是合理用药的重要理论依据,课题组前期研究结果表明许多药物的药动学参数在高海拔地区会发生变化。药动学参数发生变化的因素有很多,其中,急进高原后代谢酶和转运体表达量及活性的变化是其重要影响因素。但以肠道菌群为切入点考察高原缺氧环境下药代动力学变化的研究几乎为空白,这将为高原药代动力学的变化提供新的思路,并能更好地指导急进高原人群合理用药。因此课题组选用通过胃肠道吸收的经典药物之一阿司匹林,设计了如下实验,旨在探究高原缺氧环境肠道菌群介导的阿司匹林药代动力学与药效学的变化。1、急进高原后大鼠肠道菌群与平原组的差异。（1）粪便涂片结果显示,与平原组相比,急进高原组革兰氏阳性菌与阴性菌均减少。（2）16S rRNA分析结果显示,与平原组相比,急进高原组肠道菌群OTU数目显著减少,拟杆菌属、棒状杆菌属、普氏菌属、粪球菌属变化显著。以上结果证实大鼠急进高原后肠道菌群的组成和数量均发生了变化。2、急进高原后阿司匹林在大鼠体内的药动学特征。大鼠急进高原后,液相色谱串联质谱方法分析了水杨酸的药代动力学。与平原组相比,反应药物吸收的指标药-时曲线下面积（AUC）和达峰度(C_max)分别增加了82.20%和61.03%,而反应药物排泄的指标血浆清除率CL显著降低了43.55%,并且具有统计学意义（P<0.01）。说明急进高原后,水杨酸的吸收增加,排泄减慢。3、急进高原后阿司匹林药代动力学的变化与肠道菌群之间的相关性。体外大鼠粪便悬浮液对阿司匹林代谢及生物转化的结果显示:（1）随着时间的推移,悬浮液中阿司匹林的剩余量不断减少,且与平原组相比,高原组粪便悬浮液对阿司匹林的代谢能力显著降低。孵育24 h后,平原组和高原组阿司匹林分别降低了95.12%和86.84%。表明高原环境抑制了肠道微生物的代谢活动从而减弱了对阿司匹林的代谢能力。（2）随着时间的推移,水杨酸的生成量不断增加,且高原组比平原组粪便悬浮液中水杨酸的生成量少（24h,P<0.05）,该结果进一步表明,肠道菌群参与了阿司匹林的代谢,并生成其活性代谢产物水杨酸,且高原环境抑制了肠道微生物的活动而减弱了对阿司匹林的生物转化。其后,探究是哪些菌参与了阿司匹林的代谢,我们将大鼠粪便进行培养基接种,培养出有差异的标准菌株分别与阿司匹林孵育,结果表明,阿司匹林的代谢活动中粪肠球菌和普氏菌发挥作用显著,且粪肠球菌和普氏菌是16S rRNA结果中显示具有显著性差异的菌。4、急进高原后阿司匹林药代动力学的变化是否具有药效学意义。我们采用TXB₂ ELISA试剂盒定量分析血浆中的TXB₂,结果显示,急进高原组TXB₂显著降低,表明阿司匹林抑制血小板TXB₂的合成作用更强,容易导致出血倾向,提示在高原使用阿司匹林时需密切监测血药浓度。综上,本课题主要得出以下结论:急进高原后,大鼠肠道菌群的数目和组成均发生了显著的变化,进而影响了肠道菌群介导的阿司匹林的药代动力学的变化,其中,粪肠球菌和普氏菌主要涉及阿司匹林的代谢,且沿用平原剂量容易加重出血倾向,提示急进高原后需要减少阿司匹林的用药剂量。该研究将为急进高原人群合理使用阿司匹林提供实验基础与用药依据。