肌萎缩侧索硬化(Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS)是选择性侵犯上、下运动神经元的慢性进行性变性疾病。它是以进行性肌肉无力为特点的致死性疾病,患者多在首次出现症状后的3-5年内死于呼吸衰竭。ALS的发病机制可能主要集中在以下几个方面:1) Cu/Zn SOD基因突变;2)谷氨酸的兴奋毒性作用;3) 线粒体功能异常;4) 氧化应激;5) 病毒感染;6) 免疫异常等等。谷氨酸的兴奋毒性作用是散发性肌萎缩侧索硬化(Sporadic Amyotrophic Lateral Sclerosis, SALS)的重要发病机制之一,在病理情况下,谷氨酸转运体功能受到明显抑制,细胞外谷氨酸浓度异常增高,过度刺激其受体,对中枢神经系统有明显的兴奋毒性作用。 体外细胞(或组织)培养尤其是脊髓的器官型培养在ALS的研究中占有重要位置。在器官型培养的脊髓中,培养物能存活3个月以上,可以显示出良好的细胞形态以及细胞与细胞之间的突触联接。ALS脊髓器官型培养模型作为ALS的一种体外研究方式,它是利用脊髓器官型培养技术,在培养液中加入谷氨酸转运体抑制剂,抑制谷氨酸的的转运,造成突触间隙谷氨酸浓度的增高,根据谷氨酸的兴奋毒性机制,对腹角运动神经元造成损伤。它可以作为一种良好的模型去研究具有神经保护作用的药物,从而为临床前使用某些药物治疗ALS提供重要实验基础。 ALS治疗非常困难,ALS药物研究主要包括兴奋性氨基酸拮抗剂、神经营养因子、抗氧化剂、钙通道阻滞剂、以及基因治疗等。利鲁唑(riluzole)是兴奋性氨基酸拮抗剂之一,是第一个获美国FDA和欧盟批准用于治疗ALS的药物。但它的疗效有限,仅能延长病人生命几个月,并不能治愈ALS。进一步研究尤其从我国中药中研发新的治疗ALS药物非常重要。 石杉碱甲(Huperzine A, HupA)是从民间草药千层塔(蛇足石杉)中分离到的一种新型石松类生物碱有效单体,虽然它是一种可逆性的高效乙酰胆碱酯酶抑制剂,但对石杉碱甲的药理作用深入研究表明,它还通过抗谷氨酸的兴奋毒性作用、抗氧化应激、抗细胞凋亡等途径对细胞产生一定的