【摘 要】
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目的:观察齐墩果酸衍生物DKS26对小鼠非酒精性脂肪肝病有无改善作用,并探讨其可能的作用机制。方法:随机选取5周龄C57/BL小鼠40只,分为对照组（CON）、非酒精性脂肪肝病模型（MOD）组、二甲双胍阳性对照治疗组（MET）和DKS26治疗组（DKS26）,每组10只。除对照组外,其余三组小鼠高脂饮食喂养加皮下注射4次40%CCl4植物油（1次/3d）共8周建立小鼠非酒精性脂肪肝病模型。成模后,
【基金项目】
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国家自然科学基金（81460484）
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目的:观察齐墩果酸衍生物DKS26对小鼠非酒精性脂肪肝病有无改善作用,并探讨其可能的作用机制。方法:随机选取5周龄C57/BL小鼠40只,分为对照组（CON）、非酒精性脂肪肝病模型（MOD）组、二甲双胍阳性对照治疗组（MET）和DKS26治疗组（DKS26）,每组10只。除对照组外,其余三组小鼠高脂饮食喂养加皮下注射4次40%CCl4植物油（1次/3d）共8周建立小鼠非酒精性脂肪肝病模型。成模后,MET组和DKS26组小鼠分别给予二甲双胍（100mg/kg/d）和DKS26（100mg/kg/d）灌胃,CON组及MOD组则给予相同体积羧甲基纤维素钠（CMC-Na）灌胃,共观察6周。实验结束后,麻醉杀鼠取血及肝脏,微板法分别检测血清生化指标ALT、AST、肝组织的TG含量;油红O染色观察肝组织脂滴沉积情况;HE染色检测肝组织病理形态学变化;Western Blot法检测肝组织Ⅲ型纤连蛋白组件包含蛋白5或鸢尾素蛋白（Fndc5/Irisin）、磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）、磷酸化磷脂酰肌醇-3-激酶（p-PI3K）、蛋白激酶B（Akt）、磷酸化的蛋白激酶B（p-Akt）、转录因子叉头框蛋白O1（Fox O1）和磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶（PEPCK）蛋白的表达变化;RT-q PCR法检测Fox O1与PEPCK基因表达。结果:（1）与CON组相比,MOD组小鼠血清ALT和AST水平及肝组织TG含量明显上升（P＜0.01）,病理组织形态学显示肝细胞空泡变性,肝细胞内较多油红红染的脂质沉积。WB检测发现MOD组小鼠肝组织内Fndc5/Irisin（P＜0.05）、PI3K、p-PI3K、p-Akt表达明显下调（P＜0.01）,而Akt蛋白表达无明显变化;小鼠肝组织内细胞总Fox O1、核内Fox O1蛋白表达明显上调（P＜0.05）,而胞浆内Fox O1蛋白明显下降（P＜0.01）;MOD组小鼠肝脏PEPCK蛋白表达较对照组明显上调（P＜0.01）。RT-q PCR检测发现,与CON组相比,MOD组小鼠肝组织内Fox O1与PEPCK m RNA表达明显上调（P＜0.01）。（2）与MOD组比较,MET组和DKS26组小鼠血清ALT、AST水平及肝组织TG含量明显下降（P＜0.01）,且DKS26组小鼠血清AST水平降低较MET组更明显（P＜0.01）,接近正常水平;病理组织形态学显示两组小鼠肝细胞空泡样变性及油红红染的脂质沉积较MOD组明显改善,但两组间无明显差异。WB检测结果显示,与MOD组比较,MET组和DKS26组小鼠肝组织内Fndc5/Irisin、PI3K、p-PI3K,p-Akt（P＜0.01）蛋白表达明显恢复（P＜0.05）,接近正常水平,且DKS26组小鼠肝组织内Fndc5/Irisin、PI3K、p-PI3K,p-Akt（P＜0.01）蛋白表达较MET组显著上调（P＜0.05）;而Akt表达无明显明显差异（P＞0.5）。MET组和DKS26组小鼠肝组织内细胞总Fox O1（P＜0.01）、核内Fox O1蛋白明显下降（P＜0.05）,两组间没有明显差异,而胞浆内Fox O1蛋白表达明显上调（P＜0.05）。与MOD组比较,MET组和DKS26组小鼠肝脏PEPCK蛋白表达明显下调（P＜0.05）;RT-q PCR检测发现,与MOD组比较,MET组和DKS26组小鼠肝脏PEPCK m RNA表达明显下调（P＜0.01）;MET组小鼠肝脏Fox O1m RNA表达较MOD组有下调趋势,但差异无显著性,DKS26组小鼠肝脏Fox O1 m RNA表达明显较MOD组下调（P＜0.01）,与MET组无显著差异。结论:DKS26可改善高脂饮食联合CCl4诱导的小鼠非酒精性脂肪肝病,减少肝脏脂质沉积,改善肝功能,其作用机制可能与调控（Fndc5/Irisin）/PI3K/Akt信号通路及其下游的调控因子Fox O1和糖脂代谢酶PEPCK有关。
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