肿瘤微环境响应型金属基纳米药物的构建及其癌症治疗性能研究

来源 :北京化工大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:tang355402
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癌症由于具有高发病率和死亡率,对人类健康具有严重威胁。传统治疗模式,如手术、化疗、放疗等,存在严重的副作用以及靶向特异性差等缺点。现代纳米技术、光学、医学和生物学的发展为癌症治疗提供了新思路。合理的设计功能性材料,并将其应用于化学动力疗法(CDT)、光动力疗法(PDT)、光热疗法(PTT)、声动力疗法(SDT)、酶催化疗法等介导的肿瘤治疗,将有可能突破目前治疗壁垒。然而,单一的治疗方式往往难以实现肿瘤的完全消融,因此,开发同时具有两种或两种以上治疗方式的协同治疗成为目前的研究热点。层状双氢氧化物(LDH)由于主体层板金属阳离子可调,比表面积大,生物安全性良好等性质,其在生物医药领域得到了广泛的研究。本论文制备Co Fe Ce-LDH(CFC-LDH)后,负载光敏剂吲哚菁绿(ICG)。通过性能测试以及细胞实验探索了ICG/Co Fe Ce-LDH(ICG/CFC-LDH)的治疗能力。之后,制备Mg Cu Fe-LDH,经硫代乙酰胺(TAA)硫化得到的Mg Cu Fe-S(MCFS)具有NIR-Ⅱ光热治疗能力。为了解决骨肉瘤在手术切除过程中引起大量骨缺损的问题,我们将MCFS通过浸渍的方法与3D打印的生物活性玻璃(BG)支架结合,得到的BG/MCFS支架在体外治疗骨肉瘤、抗菌以及促成骨层面表现出良好的治疗效果。本论文的研究内容如下:1、具有谷胱甘肽(GSH)消耗能力的ICG/Co Fe Ce-LDH的制备及其CDT/PTT协同治疗研究我们通过“自下而上”法制备Co Fe Ce-LDH纳米片(CFC-LDH)用于肿瘤的CDT治疗,进一步将光敏剂吲哚菁绿(ICG)与LDH通过静电相互作用结合。得到的ICG/CFC-LDH纳米平台具有以下治疗优势:(1)层板金属阳离子具有高效Fenton/类Fenton反应能力,与过氧化氢(H2O2)反应的最大速率Vmax=7.41×10-8M s-1,米氏常数KM=0.341,表明LDH对H2O2具有良好的亲和性以及较高的化学反应速率;(2)Fe3+和Ce4+可以消除肿瘤细胞中过表达的谷胱甘肽(GSH),减少GSH对·OH的消耗;同时,生成的Fe2+与Ce3+进一步促进CDT;(3)利用LDH层板带正电以及比表面积大的特性,将光敏剂ICG通过静电相互作用与CFC-LDH结合,使纳米平台具有PTT/CDT协同治疗作用。通过4T1细胞研究ICG/CFC-LDH纳米平台的CDT/PTT协同治疗效果。2、金属硫化物/生物活性玻璃支架的制备用于骨肉瘤/抗菌/骨修复治疗研究基于LDH层板金属元素可调节的特性,我们将具有促进成骨分化的Mg离子以及Cu、Fe引入LDH层板,制备Mg Cu Fe-LDH。进一步使用硫代乙酰胺(TAA)作为硫源将LDH硫化,生成Mg Cu Fe-S(MCFS)。基于硫化后LDH带隙的降低,生成的MCFS在NIR-Ⅱ具有良好吸收以及光热转换能力。为了解决骨肿瘤治疗过程中出现的骨缺损问题,我们将制备的MCFS与3D打印的生物活性玻璃(BG)支架通过浸渍的方法进行合理整合,构建BG/MCFS复合支架,实现PTT介导的骨肉瘤治疗和抗菌治疗,以及Mg2+、BG支架介导的骨组织修复。这种多功能3D复合支架在抗肿瘤/抗菌和骨修复方向具有令人满意的应用前景。综上所述,本论文首先制备具有丰富Fenton/类Fenton反应活性位点的Co Fe Ce-LDH,进一步负载光敏剂ICG,实现肿瘤微环境响应的高效CDT/PTT协同治疗。此外,LDH层板间的高价金属还可以消除肿瘤细胞中过表达的GSH,增强CDT效果。之后,制备了具有促进成骨分化以及NIR-Ⅱ光热转换能力的MCFS,将其与3D BG支架通过浸渍法整合。制备的BG/MCFS不仅具有PTT杀死癌细胞和细菌的作用,3D支架以及MCFS中的Mg元素还可以促进骨修复。这些研究成果对于构筑癌症治疗纳米药物具有重要指导作用。
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