托普司他是一种高选择性、非嘌呤类的黄嘌呤氧化酶抑制剂,对还原性和氧化性黄嘌呤氧化酶均有很好的抑制效果,安全性高,用于痛风患者高尿酸血症的治疗。托普司他普通片于2013年在日本批准上市,目前我国国内还没有托普司他原料药、片剂的生产和进口。托普司他普通片用法用量为口服一天两次,早晚各一次,每次20 mg,根据需要可逐渐增加剂量。本课题选择托普司他为模型药物,旨在研究一种可使药物缓慢释放、减少给药次数、服用方便,提高患者顺应性的缓释剂型。近年来缓释微丸因为其载药量范围广、释药速率易于控制、制备材料易得等优点备受关注。缓释微丸的制备方法有很多种,流化床喷雾干燥法因制丸过程是在一个密闭系统内,制得小丸外观圆整,无粘连,大小均匀,粒度分布较窄等优点得到了广泛应用。此外,缓释包衣材料的选择对于缓释微丸设计和制备十分关键,丙烯酸树脂类优特奇(Eudragit(?)) NE30D因其安全无毒无味,在体内不易被吸收和代谢,配制时不需要额外添加增塑剂等优点得到广泛应用。本课题拟定空白丸芯流化床喷雾干燥制丸,采用丙烯酸树脂类缓释包衣材料优特奇(Eudragit(?)) NE30D作为制备托普司他缓释微丸并进行释放度及质量研究。将缓释微丸灌装于胶囊中制备成托普司他缓释微丸胶囊,且对托普司他缓释微丸胶囊进行了质量研究。本文的主要研究内容包括：①建立质量分析方法及体外释放度测定方法,为处方及制备工艺筛选提供依据。②筛选托普司他缓释微丸的处方及筛选适宜的制备工艺。③制备缓释微丸胶囊剂,并进行质量研究。主要试验方法和结果如下：1、托普司他分析方法的建立体外释放度方法学的研究采用紫外-可见分光光度法(UV),在200-400 nmn波长内UV扫描,确定检测波长279 m；分别配制3.2-9.6μg/ml浓度的托普司他不同溶剂溶液,测定吸光度,并对吸光度和浓度线性回归,绘制标准曲线,结果显示线性关系良好；测定托普司他在含有十二烷基硫酸钠的不同pH溶剂中的平衡溶解度,结果显示当SDS浓度达0.5%及以上时托普司他溶解度增加不明显,因此溶剂中选择0.5%浓度的SDS；测定托普司他在不同溶剂中8小时内稳定性,结果显示稳定；测定50%、80%、100%(相对于托普司他6μg/ml浓度)三个不同浓度的回收率,平均回收率为99.79%,回收率良好。含量测定方法和有关物质检查法采用高效液相色谱法(HPLC)研究。其中含量测定包括：专属性试验,试验结果不影响主药测定；溶液8 h内稳定性试验结果显示符合规定；绘制60%至140%浓度的托普司他峰面积对浓度的标准曲线,线性符合规定；测定70%、100%、130%浓度的托普司他回收率为99.79%。有关物质方法进行了定量限和检测限试验,结果RSD值均小于5%,符合要求；样品溶液放置8小时稳定；连续测定6次,主峰保留时间基本一致,精密度试验结果良好。综上,采用UV测定托普司他缓释微丸释放度,采用HPLC测定托普司他缓释微丸含量和有关物质,方法可行。2、空白丸芯包衣法制备托普司他缓释微丸将活性成分托普司他与空白丸芯细粉、聚维酮K30(PVPK30)、羟丙甲纤维素(HPMC)等不同辅料按一定比例混合,置高温、高湿条件下考察原辅料相容性。由试验结果得到,所拟原辅料相容性良好。本研究选择空白丸芯流化床喷雾外包缓释层制备缓释微丸,首先通过对空白丸芯包隔离层考察不同粒径糖丸,试验结果显示,糖丸P3(500～700μm)包衣时粘壁较少,因此选择P3作为托普司他缓释微丸丸芯。其次进行载药层溶液筛选,将托普司他药液含量设计为5%。并对原料药进行粉碎处理后,粒径分布测得D90≤20μm,加入到5%聚维酮K3070%乙醇溶液,制备成混悬液,作为载药层溶液,包衣上药后对含药微丸进行质量评估。确定了1%HPMC作为隔离层,然后对乙基纤维素水分散体(Surelease(?))和丙烯酸树脂类优特奇(Eudragit(?))NE30D分别进行了包衣增重及不同溶剂中释放度测定,绘制释放曲线图,最终确定以Eudragit(?)NE30D为缓释材料。最后对微丸释放度有影响的包衣增重、滑石粉加入量、干燥时间进行L9(33)正交试验设计确定了包衣增重8%,滑石粉加入量(包衣粉固体重量比重)为50%,干燥时间为24 h制备托普司他缓释微丸。按优先确定的处方及制备工艺,制备小试放大三批验证,结果表明重现性良好。3、托普司他缓释微丸胶囊制备与质量研究将三批托普司他缓释微丸分别制备成胶囊,规格为40 mg。对三批微丸胶囊进行质量研究,本品性状为白色至类白色小丸,鉴别供试品溶液在279 nm的波长处有最大吸收,含量测定托普司他(C13H8N6)为标示量的90.0%～110.0%、释放度测定结果在2 h、6 h、12 h时的溶出量分别为标示量的25%～35%、60%～70%、85%以上。对托普司他缓释微丸胶囊用释药动力学方程一级方程和Higuchi方程拟合,符合Higuchi方程释放模型。将样品分别置加速、长期条件下考察6个月,测定外观性状、含量、释放度均无明显变化,表明本品质量稳定。综上,本文制备了托普司他缓释微丸,并在此基础上制备缓释胶囊,经过小试放大验证,表明微丸和缓释胶囊的处方及制备工艺重现性良好；根据缓释微丸和缓释胶囊的质量研究结果,本文制备的托普司他缓释微丸胶囊基本满足课题预设目标,为托普司他缓释微丸胶囊工业化生产提供了实验依据。