海藻酸基复合微球的制备与药物释放性能研究

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海藻酸钠是一种生物相容性良好、无毒、价格低廉的阴离子聚合物,它可与二价或多价阳离子交联并迅速形成凝胶,被广泛应用于生物医药领域,包括药物释放和组织工程等方面。但是,单一海藻酸凝胶微球交联后机械性能仍然较差,在生理介质中易发生溶蚀,且无法避免。同时,海藻酸具有的强亲水性,会在溶液中膨胀而降低力学性能,甚至失去作用,限制了其作为药物释放载体材料的应用。为了增强海藻酸基复合凝胶微球的稳定性,减缓药物释放,本文通过与纤维素、明胶等天然高分子材料复合,制备了不同的凝胶微球,并研究了其组成、结构及对溶胀、药物释放等性能的影响,进一步讨论了药物释放机理,评价了其药物释放载体材料方面的应用前景。  本文的主要内容包括:分别在碱液中进行超声分散及机械搅拌对微晶纤维素进行预处理,经过高压均质的高速剪切得到不同尺度和形貌的微纤化纤维素。通过扫描电镜、傅里叶红外光谱、X射线衍射、热分析等方法研究了微纤化纤维素的形貌、结晶构型、热稳定性等。结果表明,所制得的微纤化纤维素拥有较高的长径比,且能保持纤维素的基本化学构型和结晶形态。超声的声空化作用增加了纤维的可及度,得到的微纤化纤维素无团聚,且分散更加均匀,具有分子排列规整度更高的聚集态结构。通过添加不同类型的纤维素,包括棉短绒、微晶纤维素及微纤化纤维素,制得了不同的海藻酸基复合微球,并研究了其力学性能和体外药物释放性能。随着纤维素尺寸的减小,微球的直径逐渐减小且形态更为光滑。添加30 w/w%微纤化纤维素的复合微球的破碎力为11.87 kg,可见微纤化纤维素的加入有效提高了海藻酸基复合微球的力学性能。此外,纳米尺度的微纤化纤维素表面大量的羟基促进了其与海藻酸间形成稳定的氢键作用,与海藻酸分子链互相缠结,可更好地调控药物的稳定释放。但是,随着纤维素含量增加到50 w/w%,却破坏了海藻酸基体的连续性,增加了复合微球的溶胀和药物释放性能。进一步探索了微纤化纤维素/海藻酸复合微球的制备条件。通过调控交联剂氯化钙浓度、交联时间、喷嘴口径及载药量等因素,对包埋盐酸二甲双胍复合微球的体外释药性能进行了研究。由于干燥过程中海藻酸基体的收缩,载药微球表面会发生形变,产生褶皱和凹陷。体外药物释放的测试中,载药微球在人工胃液中累计释放受到抑制,在人工肠液中可以完全释放。交联剂氯化钙浓度2%、交联时间10 min、滴制喷嘴口径1.6 mm、载药量为0.5 w/v%条件下制得的复合微球可减缓药物释放速率。通过添加微晶纤维素作为力学增强剂,制备了具有互穿聚合物网络结构的明胶/海藻酸钠的复合微球。通过戊二醛和氯化钙的交联,探讨了明胶含量对微球结构和性能的影响。
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