研究背景:帕金森病（Parkinson’s disease,PD）是最常见的神经退行性疾病之一,年龄是其发病的最大因素之一。随着我国社会人口老龄化程度的加剧,PD患病人数逐渐升高,为家庭和社会带来了极大的负担。PD的核心病理改变是黑质纹状体系统多巴胺能神经递质的减少,导致患者出现典型的运动症状,比如运动迟缓、僵直及静止性震颤等。补充左旋多巴是临床缓解PD运动症状的有效方法,但其作用机制仍存在争议。此外,PD患者还伴有嗅觉减退、情绪障碍、睡眠障碍、自主神经功能障碍及认知下降等不同的非运动症状,临床表现较为复杂,存在一定的异质性。然而,由于缺乏有效的手段深入研究PD的病理生理机制,因此到目前为止PD的发生机制仍然不清。当前研究已经证实,PD是一种全脑广泛受累的疾病,其脑网络发生破坏与重构。利用多模态磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）技术,可以活体构建PD患者的大脑连接网络及相关环路,进而能够从不同角度多个层次分析PD患者复杂的临床表现及异质性潜在的脑改变机制,这为理解PD的发生机制提供了重要客观依据。综上,本论文各章节拟利用多模态MRI技术从脑网络及环路的角度对PD的临床表现及异质性背后的脑改变进行研究,拟达到以下目的:（1）明确PD患者脑功能连接网络层级性的改变模式,以及左旋多巴对大脑层级性网络可能的作用机制;（2）从脑结构网络及白质环路层面探索PD患者运动症状和特定的非运动症状（快动眼期睡眠行为障碍）相关的大脑改变特征;（3）基于脑网络特征及数据驱动算法揭示PD的临床异质性（亚型）及其潜在的脑改变基础。方法:实验一:纳入61例PD患者和89例正常对照。所有PD患者在撤药12小时后接受第一次MRI扫描（高分辨率T1加权成像和功能磁共振成像）,同时对所有患者进行临床评估;之后所有PD患者口服一片美多芭（苄丝肼/左旋多巴50/200mg）,一小时之后,重新评估PD患者的运动症状并且对患者进行功能磁共振扫描。采用同样的扫描序列采集正常对照的高分辨率T1加权成像和功能磁共振成像的图像。利用预处理后的功能磁共振图像构建全脑功能网络,分析PD患者大脑拓扑层级属性（rich-club和diverse-club）的改变情况,包括将全脑网络分为三个层级的子网络（rich-club节点构成的子网络,feeder节点构成的子网络,peripheral节点构成的子网络）,分析PD患者脑功能网络层级性改变,以及左旋多巴对脑网络的影响。实验二:纳入39例PD患者和55例正常对照。采集所有被试的高分辨率T1加权图像、单b值弥散加权图像及多b值弥散加权图像。采用单b值弥散加权图像进行纤维束（杏仁核-伏隔核-苍白球通路、黑质纹状体通路及基底节-运动皮层通路）概率性追踪,多b值弥散加权图像进行神经突密度和分散度模型的拟合。比较PD患者和正常对照上述白质通路的微结构变化,以及PD患者中不同通路微结构之间的相互关系,并且分析上述通路与患者运动症状的关系。实验三:纳入191例PD患者（51例PD患者伴有快动眼期睡眠行为障碍,PD-RBD;140例PD患者不伴有快动眼期睡眠行为障碍,PD-n RBD）和76例正常对照。所有被试接受高分辨率T1加权成像扫描。基于各组人群的灰质体积信息构建结构共变网络。分析PD-RBD患者脑网络中各个节点属性的改变,以及全脑中心脑区（hub）的重分布情况。实验四:纳入134例PD患者和77例正常对照。采集所有被试的高分辨率T1加权图像、弥散张量图像以及静息态功能磁共振图像。基于脑区之间的纤维连接构建全脑纤维连接网络,采用典型相关分析的方法识别与PD患者运动症状及多种非运动症状相关的连接模式,基于此连接模式,采用无监督的聚类分析方法识别PD患者不同的亚型,并且分析其临床特征。随后采用神经影像的分析方法,分析不同亚型患者的脑功能、结构基础。结果:实验一:与正常对照相比,PD患者rich-club内部的连接强度及效率下降,diverse-club内部的连接强度及效率无改变。进一步分析层级性脑网络改变特征,发现PD患者rich-club及相关脑区构成的子网络连接强度及效率下降,peripheral脑区构成的子网络内部连接强度及效率无显著改变;同时,rich-club节点等中心节点的度中心性下降,而peripheral脑区节点的度中心性升高,并且两者具有显著的相关;服用左旋多巴后,异常的网络属性趋向于正常化。实验二:与正常对照相比,PD患者双侧黑质纹状体通路平均弥散率及轴向弥散率升高、神经突分散度降低;左侧基底节-运动皮层通路部分各向异性降低;左侧杏仁核-伏隔核-苍白球通路的神经突分散度降低,且该通路神经突分散度与左侧黑质纹状体通路的平均弥散率显著相关。此外,左侧黑质纹状体通路的平均弥散率及轴向弥散率与左侧基底节-运动皮层通路部分各向异性显著相关;左侧杏仁核-伏隔核-苍白球通路的部分各向异性值与运动症状显著相关。实验三:和正常对照相比,PD-RBD患者新皮层节点属性广泛增强,小脑、梭状回、额下回和额上回节点属性降低;而PD-n RBD患者仅在楔叶和缘上回节点属性增强,同时在小脑、梭状回、额下回和额上回节点属性降低。和PD-n RBD相比,PD-RBD患者主要表现为边缘区域、额-颞区域和枕叶区域的节点属性升高,以小脑为主的节点表现为属性降低。在hub脑区的分布方面,PD-RBD患者特定的hub脑区改变主要表现为新增边缘系统（杏仁核、海马）和顶下回作为hub脑区,以及丢失正常状态下的颞上回及额下回眶部hub脑区。实验四:PD患者中存在与运动症状和抑郁症状显著相关的脑网络连接模式,基于这些连接模式,我们发现PD患者中存在三种亚型,根据其临床特征,能够分为运动症状为主型、抑郁症状为主型及临床轻型。通过神经影像的分析方法,我们发现抑郁症状为主型的PD患者大脑灰质功能连接及白质微结构均存在显著的损伤。结论:我们的研究结果显示:（1）PD患者rich-club功能受损,而diverse-club功能相对完整;此外,PD患者的脑功能网络层级性结构发生变化,其中处于拓扑学中心的脑区功能受损,而处于拓扑学外周的脑区功能升高,起到代偿的作用;左旋多巴能够使PD患者异常的脑网络趋向于正常化;（2）边缘系统特定的白质通路（杏仁核-伏隔核-苍白球）微结构特征与经典的黑质纹状体通路的微结构特征有关,并且与PD患者的运动症状具有相关性,说明该边缘系统白质通路在PD运动症状的产生中可能具有潜在的作用;（3）伴有RBD的PD患者边缘系统脑区的功能显著升高,这可能是RBD症状出现的潜在机制;（4）基于客观的脑网络特征,采用无监督的数据驱动的方法发现PD患者中存在三种亚型,其中抑郁症状为主型的PD患者脑灰质功能连接及白质微结构均显著受损。以上这些研究结果说明,多模态MRI方法能够从脑网络及环路层面揭示PD复杂临床表现背后的脑内机制,为理解PD的发生机制提供了客观依据。