[研究背景]脑海绵状血管畸形(cerebral carvernous malformation, CCM)是一种先天性、隐匿性脑血管畸形,数字减影血管成像术(digital subtraction angiography, DSA)一般很难发现。它由众多薄壁血管组成的海绵状异常血管团,这些畸形血管团紧密相贴,血管间无或极少有脑实质组织。肉眼下CCM是一团堆积的薄壁血管腔,呈桑葚状,边界清楚,可见含铁血黄素沉着。镜下可见其由许多不规则,异常扩大的窦状血管间隙和玻璃样胶原基质构成,无平滑肌及弹力纤维,血管腔内面附有单层扁平内皮细胞,无基膜,血管间仅少量结缔组织,病灶内反复出血,血管腔机化血栓,钙化及血管再通,周围有含铁血黄素沉积及胶质增生。CCM的人群发病率0.4%-0.8%,约占脑血管畸形的10%-15%。年出血率0.31%-3.5%,自然病程再出血率3.8%-22.8%,癫痫发病率在25%-79%之间,女性多见(男女比例1：5),且以40～50岁成年人多见。64%～84%CCM病灶位于幕上,以颞叶和额叶常见,幕下以桥脑及小脑多见,少数为多发性。CCM有三种基因的变异在其发病中起重要作用,分别为颅内海绵状血管畸形基因1(cerebral carvernous malformation1, CCM1)、CCM2、CCM3。在影像学上,CCM患者的头颅计算机断层扫描(computed tomography, CT)表现为边界清楚的圆形或类圆形的高密度影,密度均匀,边缘锐利或略不规则,高密度影与病灶内出血后含铁血黄素增多及钙化等有关,少数病灶有囊变而呈混杂密度或低密度,周围无或轻度水肿,增强可见轻度强化或不强化。DSA检查常为阴性,磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)中T2加权成像(T2-weighted imaging, T2WI)特征性表现为病灶中央为高、低混杂信号影,周边有黑色低信号环。根据CCM的MRI不同表现分为4型,分别是Ⅰ型：T1加权成像(T1-weighted imaging, T1WI)病灶核心呈高信号(含正铁血红蛋白),T2WI开始呈高信号,随后逐渐缩小,病灶周围出现低信号圈；Ⅱ型：T1WI核心呈网状混杂信号,T2WI在混杂信号,核心周围有低信号圈；Ⅲ型：T1WI呈等信号或低信号,T2WI呈明显低信号；Ⅳ型：T1WI及T2WI显示点状或局灶性低信号影。CCM梯度回波序列成像呈多个针头大小低信号。磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging, SWI)的主要表现为圆形、类圆形完全低信号影或者低信号内伴有点状、条状或桑葚状高信号,周围有较宽的低信号环,出现明显的“靶环征”。它比传统检查敏感性更高,更易发现病灶内不同成分。SWI主要通过体内以铁为基础的不同组织磁化率成像。SWI主要缺陷是难以区别CCM的小静脉、出血灶、血栓及钙化。CCM患者临床表现主要有头痛,癫痫发作,局灶神经功能障碍等,这些症状多由于出血引起。出血主要表现为病灶内反复少量出血及病灶内或周围慢性渗血,很少进入蛛网膜下腔。幕上病变癫痫多见,病灶周围增生的胶质,沉积的含铁血黄素及钙化等对皮层的刺激作用,是诱发癫痫的主要原因。幕下病变以脑出血及局灶神经功能障碍多见。目前治疗CCM的主要手段有开颅手术及伽玛刀放射外科(Gamma knife radiosurgery, GKRS)治疗。无症状的或轻微头痛的CCM患者,可保守治疗,并定期随访。有明显神经功能缺失症状、难治性癫痫、病灶进行性增大或伴有颅内高压症的患者,首选手术治疗。病灶位于功能区,患者不接受手术或无手术条件者可考虑行伽玛刀治疗。伽玛刀治疗CCM原理是将201条钴60高剂量的离子射线即伽玛射线几何聚焦于一点同时照射,使病灶同时受到大剂量的Y射线照射,造成畸形血管内皮细胞水肿、变性、增生使血管壁增厚,管腔变窄,血栓形成最后导致畸形血管闭塞。伽玛刀治疗CCM可降低其再出血率和癫痫发生率,并使部分病灶缩小,再出血多见于中年女性并且既往有出血者。低边缘剂量伽玛刀治疗效果好,并发症少。国内外研究显示伽玛刀治疗CCM后再出血率1.6%～9.8%,癫痫控制率45.0%-90.5%,病灶缩小24.0%-48.0%,脑水肿发生率7.6%～27.0%。但缺乏系统研究影响伽玛刀治疗CCM后癫痫控制率,病灶缩小率及并发症的因素。本研究通过回顾性分析2002年1月至2008年12月在我院伽玛刀中心治疗的CCM107例及显微外科手术治疗脑干海绵状血管畸形(brain stem cavernous malformation, BCM)15例。我们对伽玛刀治疗CCM后癫痫变化、病灶大小变化及并发症情况进行分析,总结其疗效,分析影响疗效的因素,分析伽玛刀与显微外科手术治疗BCM患者格拉斯哥结果评分(Glasgow Outcome Scale, GOS),远期生活质量评估(Karnofsky Performance Scale, KPS),美国国立卫生研究院卒中量表(The National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS),评价两种治疗方式对BCM患者临床症状改善有无差异。初步探讨伽玛刀治疗CCM的最佳治疗剂量,为CCM治疗的选择提供临床资料。[研究目的]1.分析伽玛刀治疗CCM的剂量、病灶大小及病灶部位对癫痫控制、病灶缩小率及灶周脑水肿的影响;2.统计BCM患者伽玛刀与显微外科手术治疗前后GOS, KPS及NIHSS的评分,分析伽玛刀与显微外科手术疗效的差异；3.初步探讨伽玛刀治疗CCM的适应症、治疗剂量。[研究意义]通过本研究探讨伽玛刀治疗CCM的疗效及其影响因素,为伽玛刀治疗CCM剂量规划及方案设计选择提供参考,也为今后CCM在治疗方式的选择上提供临床依据。[研究方法和内容]1.临床资料回顾性分析广州军区广州总医院伽玛刀治疗中心2002年1月～2008年12月诊治且病历资料、影像资料、随访资料完整的107例伽玛刀治疗CCM病例资料。其中男52例,女55例,年龄4-73岁,平均34.5岁。临床表现主要为头痛、头晕66例,恶心、呕吐28例,肢体运动障碍17例,感觉障碍24例,眼球运动障碍、眼睑下垂、视物模糊、复视5例,面部麻木、听力下降8例,构音障碍、吞咽困难3例,口角歪斜2例,共济失调2例,癫痫发作25例。所有患者在伽玛刀治疗前均行头颅MRI检查并诊断为CCM。病灶位置：单发病灶95例,其中颞叶19例,额叶16例,顶叶7例,枕叶1例,半球深部13例,基底节5例,丘脑4例,小脑8例,延髓6例,脑桥12例,中脑4例；多发病灶12例。病灶体积根据磁共振T2WI计算,大小：0.15～27.52cm3,平均4.12cm3。回顾性分析BCM患者显微外科手术组15例,男性7例,女性8例,年龄11～49岁,平均32.5岁。病灶位置：2例病灶位于延髓,10例位于桥脑,3例位于中脑。主要临床表现：头痛、眩晕8例,恶心、呕吐3例,颅神经损伤11例,共济失调3例,肢体麻木或感觉障碍9例,意识障碍1例。2.治疗方式局麻下以病灶为中心安装Leksell-C型头架,MRI超薄快速扫描定位,图像传入伽玛刀剂量规划系统进行治疗方案设计。边缘剂量8-18Gy,平均13.4Gy,视神经、视交叉受照射剂量<lOGy。等中心点为1-11个,平均2.4个。靶点选择上单发病灶根据MRI定位单次治疗。而多发病灶予以分批治疗,先处理引起症状的可疑责任病灶及其周围单次立体定向头架可以覆盖的其他2-3个病灶,3-6个月后再处理其他病灶。儿童及不配合者在静脉复合麻醉下进行伽玛刀治疗,安装头架及靶点选择与成年人相同。BCM显微外科手术组患者的手术入路选择：中脑腹侧病变选择经颞下入路4例,桥脑腹外侧病变选择经枕下乙状窦后入路5例,病变位于桥脑背侧及桥脑与延髓交界处者(即靠近第四脑室底部)选择经枕下后正中入路6例,术中进行脑干诱发电位和体感诱发电位监测。3.随访方式：根据门诊复查、电话、书信等随访,治疗后半年内至少复查1次头颅MRI,此后每年复查1次MRI,并进行详细的神经系统查体。4.分组因素：根据伽玛刀治疗前病灶大小与病灶缩小率变化,把治疗前病灶大小分<5cm3和≥5cm3两组。周边剂量根据我院CCM患者周边剂量在8-18Gy之间及患者病例数将其分为<14Gy和≥14Gy两组。病灶部位分为单发病灶与多发病灶,单发病灶再次根据不同部位分组。BCM患者分伽玛刀与显微外科手术两组,分析GOS, KPS, NIHSS评分在治疗后临床症状改善程度有无差异。5.评定标准：根据患者治疗前及最后一次随访得到的资料为评定依据。癫痫评定标准采用谭启富疗效标准进行评定,癫痫减少大于50%视为有效,余癫痫变化为无效。病灶大小根据MRI扫描T2WI确定,按照Lunsford等以体积减少25%为判定病灶缩小的标准,体积减少90%以上为病灶消失标准,1.病灶缩小(病灶较术前体积减少25%以上)；2.病灶增大(病灶有再出血而增大25%以上)；3.病灶大小无明显变化(病灶体积变化在25%以内)。以病灶缩小或消失为有效,病灶无明显变化及增大为无效。脑水肿评定标准：在常规MRI横断面扫描脑水肿表现为呈环绕病灶的类指状、小片状、条带状异常信号影,T1WI低信号、T2WI高信号。脑水肿阳性即脑水肿加重(术前无水肿、术后出现水肿,或术前有水肿、术后水肿较前加重)；阴性即脑水肿减轻(术前后均无水肿,或术前有水肿,但术后无加重、或无改变、或减轻)。6.统计方法：根据随访资料分析周边剂量、治疗前病灶大小及病灶部位对癫痫控制及病灶缩小率有无影响,分析伽玛刀治疗后灶周脑水肿与周边剂量、治疗前病灶大小及病灶部位的关系,应用x2检验。BCM患者伽玛刀组与显微外科手术组在治疗前后GOS、KPS、NIHSS评分差值有无统计学差异,应用非参数秩和检验。数据应用SPSS13.0统计软件进行处理分析,α值取0.05,P<0.05时表示有统计学意义。[研究结果]本组资料经伽玛刀治疗后临床症状减轻或消失78例(72.9%),稳定20例(18.7%),加重9例(8.4%)。癫痫发作完全消失9例,发作次数减少75%以上6例,减少>50%-75%有4例,减少>25%～50%有4例,发作次数减少25%以下或加重2例。根据不同周边剂量、治疗前病灶大小分组,将癫痫减少>50%视为有效,余为无效。经x2检验得出,不同周边剂量之间癫痫控制有效率无显著差异(P>0.05)。治疗前不同病灶大小之间癫痫控制有效率有统计学意义(P<0.05),病灶<5cm3组癫痫控制有效率明显高于病灶≥5cm3组。不同部位之间癫痫控制有效率无显著差异(P>0.05),但本组病例额叶的癫痫消失率较其他组高。本组病例共收集107例患者123个病灶。伽玛刀治疗后病灶缩小或消失35例(32.7%),35个病灶(28.5%),无明显变化68例(63.6%),84个病灶(68.3%),病灶增大4例(3.7%),4个病灶(3.2%)。经x2检验治疗前不同周边剂量之间病灶缩小率无显著差异(P>0.05)。不同病灶大小之间病灶缩小率有统计学意义(P<0.05)。不同部位之间病灶缩小率无统计学意义(P>0.05),但病灶位于基底核、丘脑、小脑时伽玛刀治疗后缩小率较其他部位高。伽玛刀治疗后出现脑水肿9例(8.4%),未见放射性脑坏死。其中仅病灶周围水肿5例,发生在治疗后4-11个月,中位时间7个月,病变位于颞叶1例,半球深部1例,中脑1例,脑桥1例,多发病灶1例,经脱水、激素治疗后好转。脑水肿合并再出血4例(3.7%),病变位于额叶1例,延髓1例,脑桥1例,多发病灶1例,再出血均发生在伽玛刀治疗后2年内,中位时间14个月,给予手术治疗3例,再次行伽玛刀治疗1例,再次治疗后病情均缓解。经x2检验统计分析不同周边剂量之间脑水发生率有统计学意义(P<0.05)。不同病灶大小之间脑水肿发生率有统计学意义(P<0.05)。不同部位之间脑水肿发生率无显著差异(P>0.05)。22例BCM患者经伽玛刀治疗后2例再出血而病灶增大,再出血率9.1%。病灶缩小6例(27.3%),14例病灶未见明显变化。2例治疗后出现短暂性脑水肿,经脱水激素等治疗后好转。神经功能障碍改善9例(40.9%)。伽玛刀治疗后GOS及KPS评分平均提高0.05和1.82,NIHSS降低0.82。15例BCM患者经显微外科手术治疗后1例(6.7%)桥脑病灶术后有残余,未见再出血,无死亡病例。2例(13.3%)患者因灶周脑水肿而出现短暂神经功能障碍加重,经积极治疗后好转。2例(13.3%)出现不可逆转的神经功能障碍加重。11例(73.3%)经手术治疗后症状改善。手术治疗前后GOS、KPS评分平均提高0.20和6.62,NIHSS降低1.20。根据手术组及伽玛刀组治疗前后GOS、KPS及NIHSS评分差值行非参数秩和检验,经统计分析得出两组间GOS、KPS、NIHSS差值无统计学意义(P>0.05),说明两种治疗方式在治疗BCM上无显著差别,但手术组在GOS、KPS及NIHSS评分差值上高于伽玛刀组。[结论]伽玛刀治疗CCM安全、有效,可减少癫痫发作次数,降低再出血率,改善临床症状。基底节、丘脑等区域,病灶小于5cm3,.无手术条件者,可考虑行伽玛刀治疗,周边剂量宜选择在<14Gy。BCM患者在选择治疗方法时需根据情况而定,有手术指征的,患者愿意接受手术者首选考虑手术治疗。患者临床症状较轻,无明显神经功能障碍,不接受手术者,可以考虑行伽玛刀治疗,周边剂量一般小于14Gy。