KRAS突变基因是非小细胞肺癌最常见的驱动基因,对于含有KRAS突变的非小细胞肺癌的治疗目前还面临着挑战。有研究表明,缩短端粒长度能够抑制含有KRAS G12D突变的小鼠肺癌模型的肿瘤形成并延长生命。本研究探索了端粒酶在KRAS突变的非小细胞肺癌中的作用。我们发现KRAS基因突变(G12D)能提高人支气管上皮细胞(BEAS-2B)和肺腺癌细胞(Calu-3)端粒酶逆转录酶(TERT)mRNA的表达,提高端粒酶活性,延长端粒长度。MEK蛋白抑制剂曲美替尼能够下调TERT表达和端粒酶活性。另外,端粒酶抑制剂BIBR1532能缩短端粒长度并且抑制KRAS-G12D突变诱导的肺癌细胞的长期增殖能力、克隆形成能力和迁移能力。更重要的是,端粒酶抑制剂BIBR1532能提高KRAS-G12D过表达的Calu-3细胞对化疗药物的敏感性。并且KRAS-G12D-Calu-3小鼠移植瘤模型实验也证实了BIBR1532在体内亦能发挥相应的抑瘤作用。我们还发现,KRAS-G12D突变型非小细胞肺癌患者TERT表达高于野生型。我们的研究表明,KRAS突变通过RAS/MEK信号通路上调TERT的表达并因此提高端粒酶活性,从而延长端粒长度。由KRAS突变诱导的非小细胞肺癌细胞的致瘤性和对化疗药物的抗性也因端粒酶抑制的作用而减弱。因此,靶向端粒酶有望成为KRAS基因突变的非小细胞肺癌患者治疗的新策略。