研究背景重型颅脑损伤是(severe traumatic brain injury, STBI)神经外科临床上一种常见的外伤疾病,在我国,重型颅脑损伤的发生率和由于重型颅脑损伤引起死亡和残废的伤员也逐年增加。颅内压(intracranial pressure, ICP)是指颅腔内容物对颅腔壁所产生的压力。平卧时成人颅内压持续超过正常限度(15mmHg),即为颅内压升高。造成ICP升高的因素有多种,其中颅脑创伤最为常见。因为在颅缝闭合后,颅腔容积已相对固定,因此能够提供缓解ICP升高的代偿容积是有限的,大约只有颅腔容积的8%。急性颅脑创伤患者往往因为大面积颅骨骨折、颅内出血、广泛脑挫裂伤、创伤性蛛网膜下腔出血、创伤性脑梗塞、脑水肿、脑肿胀、脑积水等病理现象出现,当其增加体积超过代偿容积后就能导致ICP升高。ICP持续增高,可引起脑移位和脑疝,造成严重后果。对于重型颅脑损伤患者,通常出现不同程度的颅内压增高,因颅内压增高与预后密切相关,所以准确地了解患者的ICP至关重要。要想获得准确客观的ICP,就应该进行颅内压的监测。在欧美国家,医院较普遍给颅脑损伤患者进行颅内压的监护,但我国重型颅脑损伤患者的ICP监测尚未普及。因此,找到能评估患者ICP的简易指标具有重要的临床意义。神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase, NSE)、D-二聚体(D-Dimer, D-D)和C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)是近年来被证实的颅脑创伤的新指标,但它们能否反映ICP变化则未见相关研究。NSE特异性地存在于神经元中,可作为神经系统损害的标志物。作为神经系统相关蛋白质的其中一种,NSE具有有以下几个特点：(1)在神经元中高度特异性存在。当它们在血液和(或)脑脊液(cerebrospinal fluid, CSF)中出现且达到一定浓度时,可作为脑组织损害的外周证据； (2)当神经元遭受损伤后快速释放入脑脊液和(或)血液；(3)与脑损伤发生具有一定时间关系；(4)与性别和年龄的相关性低。因为这些特性,使得NSE被用于作为判断脑损伤的生化标志物。通过对血液中NSE含量的检测,监测血清NSE的变化,可为临床评估脑损伤程度提供实验室依据。现研究认为NSE可预测创伤性颅脑损伤患者的转归。D-D是交联纤维蛋白经纤溶酶作用后的特异性的终末产物,在继发性纤溶亢进时的血浆D-D水平会出现明显升高,它是体内唯一直接反映凝血酶和纤溶酶生成的指标。重型颅脑损伤发生后,机体处于高凝状态,由于凝血因子的消耗,血栓大量形成,继而激活了纤溶系统,使血中出现大量纤溶酶,降解已形成的交联纤维蛋白,产生D-D。因为D-D可以准确反映重型颅脑损伤后凝血和纤溶系统的功能状态,所以D-D可以判断重型颅脑损伤患者的病情。CRP是一种在肝脏合成的典型的炎症急性时相反应蛋白。在炎症过程中CRP浓度会快速升高,CRP在Ca2+存在时可和细胞膜上磷酸胆碱相互结合,经结合的CRP可激活补体的经典激活途径。重型颅脑损伤发生后,脑组织往往严重受损,血脑屏障被严重破坏,通透性增加。脑星形胶质细胞和小胶质细胞在原发和继发性的损伤因素作用下,可以发生结构及功能的破坏,其分泌的白细胞介素-1等炎性因子会大量释放到外周血中。在白细胞介素-1等炎性因子的介导下,肝脏合成CRP增加。因此,血清CRP浓度的变化在某种程度上反映了机体对颅脑损伤应激的反应,CRP也被认为是重型颅脑损伤患者急性期脑细胞损伤敏感而特异的指标。神经元受损、凝血与纤溶系统紊乱和急性炎症的程度可揭示重型颅脑损伤的伤情及预后的优劣,因此,NSE、D-D、CRP是近年来神经外科研究的热点指标,但重型颅脑损伤后患者的NSE、D-D、CRP和ICP之间有否相关性以及它们否能作为反映ICP的指标则未见研究报道。研究目的通过监测重型颅脑损伤后患者颅内压的变化和检测外周血NSE、D-D及CRP的变化,探索重型颅脑损伤患者ICP和NSE、D-D、CRP的关系,判断NSE、D-D、CRP能否作为ICP的变化指标,为重型颅脑损伤患者的诊治和病情判断提供理论依据。研究方法对象：选取自2012年1月至2014年01月南方医科大学附属江门医院神经外科收治的重型颅脑损伤患者,共入组35例,其中男26例,女9例。年龄18～65岁,平均37.20±12.45岁。受伤原因为交通事故27例,坠落伤4例,跌伤3例。暴力打击伤1例,入院平均时间(2.0±0.9)h。入院时格拉斯哥昏迷(Glasgow Coma Scale, GCS)评分≤8分,其中GCS 6～8分18例,GCS 3～5分17例。有颅内压监测必要和适应症。全组患者人院时均行头颅CT检查证实颅脑外伤,其中硬膜下血肿13例,硬膜外血肿7例,脑挫裂伤和(或)脑内血肿15例(包括弥漫性轴索损伤和脑干损伤共2例)。接受急诊开颅手术28例,手术方式为开颅清除颅内血肿、脑挫裂伤灶和或去骨瓣减压。入选标准：GCS 3～8分；年龄18～65岁；开始接受治疗距受伤时间4h以内。排除标准：休克或同时合并其他重要脏器损伤的患者；伤前患有脑缺血、脊髓病变、脑积水和颅内感染性疾病的患者；有心、肺、肝、肾等重要脏器疾病病史的患者；有内分泌疾病如：糖尿病、甲状腺功能亢进等的患者；患有恶性肿瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病和造血系统疾病者；两周内有使用过影响凝血及纤溶活性药物的患者；正处于月经期间的女性患者；双侧瞳孔散大的患者；入院后不足3天即死亡者。另外选择南方医科大学附属江门医院体检中心接收的20例体检健康者作为对照组,其中男11例,女9例。年龄17-59岁,平均35.20±11.25岁。重型颅脑损伤组与对照组成员性别构成及年龄差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。颅内压监测：本组35例重型颅脑损伤患者均在入院3h内行颅内压监护传感器置入术。传感器型号：Camino 110-4HM(脑室内型),美国卡米诺神经保护公司(Integra NeuroSciences公司)产品。手术方法：穿刺部位选择额角侧脑室,即冠状缝前1cm,正中矢状线旁开2.5 cm。为了减少优势大脑半球的损伤,非开颅手术患者选择右侧额角穿刺,而开颅手术患者则先选择非手术侧额角穿刺后再开颅。步骤为消毒后切开头皮,颅骨钻孔,切开硬脑膜,将颅内压传感器直接置入脑室内。 (穿刺方向为向假想的外耳道连线平行于矢状面刺入,到达脑室的深度为4-6 cm)。探头放置前均准确调零,设置报警值,放置稳妥后丝线固定、缝皮、包扎后与颅内压监护仪连接进行监测。监护仪型号：Camino MPM-1多参数颅内压监护仪。颅内压判定范围的标准为：轻度增高15～20mmHg;中度增高21-40mmHg;重度增高>40mmHg。根据ICP数值的不同,本组35例患者分为ICP重度增高组11例,ICP中度增高组24例,无ICP轻度增高患者。血NSE、D-D、CRP检测：所有操作均严格按照试剂盒说明书步骤进行。NSE检测采用电化学发光免疫分析法(ECLIA),试剂盒为德国罗氏诊断有限公司产品,使用罗氏的cobas e 601型全自动电化学发光免疫分析仪进行检测,自动生成结果。D-D检测采用免疫比浊法,试剂盒为德国西门子有限公司产品,使用日本(希森美康)株式会社产品SYSMEX CA-7000全自动血凝仪,自动生成结果。CRP检测采用免疫比浊法,试剂盒为德国罗氏诊断有限公司产品,使用罗氏的cobas c 501全自动生化分析仪进行检测,自动生成结果。重型颅脑损伤患者于入院后2h内抽取静脉血,对照组于体检当日清晨空腹抽取静脉血,每一血标本分3管测定,取平均值。统计学方法：采用SPSS 19.0统计软件包处理数据,连续性变量用均数±标准差表示其分布特征；组间比较用t检验,多组间比较先做方差齐性检验,方差齐采用SNK-q法两两比较,方差不齐用Tamhane’s T2法两两比较,多因素分析采用Pearson相关分析。NSE与ICP、D-D与ICP、CRP与ICP分别进行直线相关分析,NSE、D-D、CRP与ICP进行多元回归分析,多元逐步回归分析按a=0.05的水准入选变量。所有数据经统计学处理,结果以P<0.05为差异具有统计学意义。研究结果1.重型颅脑损伤不同颅内压组患者NSE的变化：与对照组比较,ICP重度增高组、ICP中度增高组患者NSE的含量明显升高,差异有统计学意义,均P<0.05,ICP重度增高度组NSE的含量显著高于ICP中度增高组,差异亦有统计学意义,P<0.05。2.重型颅脑损伤不同颅内压组患者D-D的变化：与对照组比较,ICP重度增高组、ICP中度增高组患者D-D的含量明显升高,差异有统计学意义,均P<0.05,ICP重度增高组D-D的含量显著高于ICP中度增高组,差异亦有统计学意义,P<0.05。3.重型颅脑损伤不同颅内压组患者CRP的变化：与对照组比较,ICP重度增高组、ICP中度增高组患者CRP的含量明显升高,差异有统计学意义,均P<0.05,ICP重度增高组CRP的含量显著高于ICP中度增高组,差异亦有统计学意义,P<0.05。4.重型颅脑损伤患者ICP与NSE、D-D、CRP的关系：重型颅脑损伤患者的ICP与NSE存在直线相关关系,两者呈中度的正相关(r=0.782,P=0.000),重型颅脑损伤患者的ICP和NSE的回归方程是ICP=18.598+0.256NSE (t=7.200,P=0.000)重型颅脑损伤患者的ICP与D-D存在直线相关关系,两者呈高度的正相关(r=0.873,P=0.000),重型颅脑损伤患者的ICP和D-D的回归方程是ICP=10.779+23.955D-D (1=10.292, P=0.000)。重型颅脑损伤患者的ICP与CRP存在直线相关关系,两者呈高度的正相关(r=0.826,P=0.000),重型颅脑损伤患者的ICP和CRP的回归方程是ICP=9.932+0.771CRP (t=8.423, P=0.000)。NSE、D-D、CRP和ICP的关系按照α=0.05水准进行多元逐步回归分析发现ICP仅与D-D相关,复相关系数R=0.873,确定系数R2=0.762,(F=105.917,P=0.000),回归方程:ICP=10.779+23.955D-D (F=105.917,P=0.000)。研究结论1.重型颅脑损伤后患者可出现外周血NSE、D-D、CRP水平的明显升高,随着ICP的升高而外周血NSE、D-D、CRP水平升高更加明显。2.重型颅脑损伤患者的ICP与血中NSE、D-D、CRP水平具有显著直线正相关,D-D最能反映ICP的变化,ICP与D-D的关系最为密切。3.重型颅脑损伤患者的NSE、D-D、CRP可作为ICP升高的判定指标并判定患者预后,指导治疗。