由人类免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus, HIV)引起的艾滋病(Acquired immunodeficiency syndrome, AIDS)已经成为医学领域的重要挑战之一。HIV-1逆转录酶(RT)、HIV-1蛋白酶(PR)和HIV-1整合酶(IN)作为HIV-1病毒生命周期中关键的酶,是抗艾滋病药物设计过程中的重要靶标。本论文借助计算机辅助药物设计(Computer-aided drug design, CADD)方法,对HIV-1逆转录酶抑制剂(RTIs)、HIV-1蛋白酶抑制剂(PIs)和HIV-1整合酶抑制剂(Ⅱs)进行了三维定量构效关系(3D-QSAR)研究、分子设计以及分子对接研究,为抗艾滋病药物的研制提供了理论依据。本论文的主要内容包括以下五个部分：1.采用Topomer CoMFA方法研究了41个HEPT类HIV-1逆转录酶抑制剂的三维结构与抑制HIV-1活性之间的相关关系,得到了稳定及预测能力良好的Topomer CoMFA模型,其拟合相关系数r~2、留一法交互验证系数q~2和外部验证系数qpred2分别为0.983、0.859和0.945。并结合Topomer Search技术,通过Topomer CoMFA模型从ZINC数据库筛选得到具有特定活性贡献的R基团,以活性最高的13号样本为模板,用挑选出的R基团交替取代模板分子相应的R基团,设计出20个化合物并预测其活性,其中19个活性预测值优于模板分子。进一步采用分子对接方法将此类抑制剂对接到其作用靶点HIV-1 RT的活性位点,从理论上分析了两者之间的结合模式。2.采用Topomer CoMFA方法对60个2-氨基-6-磺酰苯甲腈衍生物进行了3D-QSAR研究。所得优化模型的拟合相关系数r~2、留一法交互验证系数q~2和外部验证系数qpred2分别为0.985、0.821和0.871。结合Topomer Search技术,通过Topomer CoMFA模型从ZINC数据库筛选得到5个Ra和2个Rb基团,以此设计出10个化合物并预测其活性,其中8个的活性预测值优于模板分子。研究结果表明,所建模型具有良好的稳定性和预测能力,基于R基团的Topomer Search技术可以有效筛地选并设计出新的化合物,为抗艾滋病新药设计提供了依据。3.采用Topomer CoMFA方法研究了38个N-芳基噁唑烷酮-5-甲酰胺衍生物的三维结构与抑制HIV-1活性之间的相关关系,得到了稳定性及预测能力良好的Topomer CoMFA模型,其拟合相关系数r~2、留一法交互验证系数q~2和外部验证系数qpred2分别为0.959、0.867和0.963。结合Topomer Search技术,通过Topomer CoMFA模型从ZINC数据库筛选得到具有特定活性贡献的基团,以此设计出60个具有更高活性的抑制剂分子。采用Surflex-dock方法研究了此类抑制剂与其作用靶点HIV-1 PR的结合模式。结果表明,受体活性口袋中的Asp25、Asp29、Asp30、Gly48和Ile50是产生氢键作用的关键性氨基酸残基。4.采用RASMS(分子表面随机采样分析法)及Topomer CoMFA方法对60个非肽类HIV-1蛋白酶抑制剂进行了3D-QSAR研究,得到了稳定性及预测能力良好的模型,其拟合相关系数r~2、留一法交互验证系数q~2和外部验证系数qpred2分别为0.936、0.803、0.788和0.938、0.725、0.751。结合Topomer Search技术,通过Topomer CoMFA模型从ZINC数据库筛选得到具有特定活性贡献的R基团,最终设计出20个化合物并预测其活性,其中18个活性预测值优于模板分子。进一步采用分子对接方法将此类抑制剂对接到其作用靶点HIV-1 PR的活性位点,从理论上分析了两者之间的结合模式。5.采用Topomer CoMFA方法对62个羧酸衍生物进行了3D-QSAR研究,所建模型的拟合相关系数r~2、留一法交互验证系数q~2和外部验证系数qpred分别为0.942、0.870和0.766,模型具有良好的稳定性和预测能力。结合Topomer Search技术,通过Topomer CoMFA模型从ZINC数据库筛选得到具有特定活性贡献的R基团,最终设计出21个化合物并预测其活性,其中10个活性预测值优于模板分子。最后采用分子对接方法对此类抑制剂与其作用靶点HIV-1 IN之间的结合机制进行了研究。