p53诱导的长链非编码RNA TRMP调控细胞周期运转的作用及机制研究

来源 :中国科学技术大学 | 被引量 : 1次 | 上传用户:honghe2009
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肿瘤抑制因子p53在肿瘤的发生发展过程中扮演了重要的角色。不仅p53基因敲除小鼠对肿瘤非常易感,而且人类超过一半的肿瘤中p53基因发生了突变。作为一个重要的抑癌因子,p53可以响应多种不同的压力信号而被活化,这包括DNA损伤、氧化应激和促癌基因的持续激活,活化的p53通过诱导细胞周期阻滞、细胞凋亡和细胞衰老等方式发挥其肿瘤抑制功能。长链非编码RNA(long noncoding RNA,lncRNA)是一类长度大于200个核苷酸且不具备蛋白质编码能力的RNA分子。尽管目前人们对于长链非编码RNA的了解程度不如蛋白质,但是越来越多的研究表明:长链非编码RNA不仅可以通过不同的机制调控基因的表达,而且它们和人类很多疾病息息相关,比如癌症和神经退行性疾病。在p53的功能研究中,人们不断发现并鉴定出受p53调控的特异性表达的长链非编码RNA,其中一些长链非编码RNA对p53信号通路具有重要的调控作用,然而更多的调控机制还有待进一步阐明。在本研究中,我们筛选并鉴定了一个新的受p53诱导表达的长链非编码RNA,由于它能够特异性调控p27的蛋白水平,我们将其命名为TRMP(TP53-responsive modulator of p27)。p53能够直接结合TRMP的启动子区域,从而转录上调TRMP的表达。敲低TRMP的表达能够显著抑制细胞的增殖,并导致细胞周期特异地阻滞在G1期。敲低TRMP的表达并不影响细胞周期相关蛋白的信使RNA(mRNA)水平,但能够特异性地上调p27的蛋白水平。具体的机制研究发现,TRMP并不影响p27的蛋白稳定性;通过RNA pull down实验,我们发现TRMP能够和PTPB1发生相互作用,并且TRMP能够和p27 mRNA竞争结合PTBP1蛋白,进而抑制内部核糖体进入位点(IRES,internal ribosomal entry site)依赖的p27蛋白翻译。在功能上,我们发现TRMP能够通过p27调控细胞增殖、细胞周期运转以及裸鼠的移植瘤生长。这些研究结果揭示了一种长链非编码RNA调控细胞周期运转的新机制,并暗示TRMP可能是一个新的肿瘤干预潜在靶点。
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