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目的测定初治急性髓细胞性白血病(acute myeloid leukemia, AML)儿童接受36g/m2阿糖胞苷(cytosine arabinoside , Ara-C)及18g/ m2Ara-C治疗时血浆的药物浓度,了解不同剂量AraC在体内的药物代谢情况,并监测其毒副作用评估安全性和进行长期随访评估疗效,了解该方案作为AML儿童缓解后治疗方案的可行性。研究方法大剂量Ara-C(high dose cytosine arabinoside, HDAra-C)每个疗程的第一次及最后一次用药的时间点采集静脉血,采用高效液相色谱法(high performance liquid chromatography,HPLC)和标准品测定Ara-C及其代谢产物阿糖尿苷(uridine arabinoside, Ara-U)的血浆药物浓度,绘制血浓度变化曲线,计数血药浓度峰值(maximum concentration, Cmax)。同时,检测外周血细胞计数、谷丙转氨酶、胆红素、肌酐,观察消化道、感染和神经系统变化,还有长期跟踪随访。研究结果①血液学毒性:HDAra-C应用后均出现全血细胞减少,在白细胞减少、粒细胞缺乏和血小板减少的持续时间上来看,36g方案均比18g方案明显延长;36g方案应用时100%发生感染,感染程度较重,发热时间长,需要使用抗生素的时间也明显延长,而18g方案应用时感染率减少,感染程度也较轻,病人较36g方案容易耐受,但均无出现严重致死性感染。②非血液学毒性:应用36g方案时恶性、呕吐和腹泻程度较18g方案比较严重,但这些毒副作用通常比较容易处理。两种方案均无出现肾毒性,而肝脏毒性均较轻,只有少数出现2级(5~9%)。应用两种方案时均无出现中枢或周围神经异常症状体征。③11例患者中1例在完成4个疗程后放弃治疗,最后复发死亡,其他患者随访至今,生存中位数为68个月(17~124个月)。④血药浓度检测发现,静脉滴注HDAra-C 30分钟后Ara-C和Ara-U血浆浓度开始明显上升,至静脉滴注接近结束时达到高峰,停止静滴后Ara-C血药浓度迅速下降,而Ara-U血药浓度下降缓慢,维持时间较长,见图1。36g方案首次血样Ara-C的平均血药浓度比18g方案高,有显著统计学意义(P=0.000),同时,36g方案首次血样的Ara-U的平均血药浓度也比18g方案高(P=0.009)。36g方案首次与末次Ara-C平均血药浓度有显著性差异(P=0.000),而18g方案首末次血药浓度则比较稳定。⑤两个方案Ara-C平均Cmax均超过有效血浆浓度(2.43~3.65ug/ml),两者之间无统计学差异。结论①108g HDAra-C作为AML儿童缓解后治疗方案,其最严重的副作用是血液学毒性,没有出现严重神经系统毒副作用,没有治疗相关性死亡。经过积极支持治疗副作用是可逆的。②108g HDAra-C作为AML儿童缓解后治疗方案,总生存率提高。③36g和18g方案中,血浆中Ara-C和Ara-U浓度随着输注时间的延长浓度逐渐上升,输注结束后浓度逐渐下降,符合药物代谢动力学曲线的一般规律。④36g方案和18g方案Ara-C血药浓度均可达到有效血药浓度。⑤36g方案Ara-C平均血药浓度比18g方案高。⑥18g方案采用间歇给药方法,Ara-C及Ara-U血药浓度相对比较稳定。