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目的:对于心脑血管疾病来说高血压病是最常见危险因素之一,严重威胁着人类的身心健康。高血压也是脑卒中、肾脏病变、心律失常、心功能不全以及心源性猝死等不良心脑血管事件的独立危险因素。其中,左室心肌肥厚(LVH)是高血压患者最为常见的靶器官损害的并发症之一,近年来,很多研究结果表明长期血流动力学异常不是导致LVH的唯一重要因素。内皮细胞特异性分子-1(Endothelial cell specific molecule-1,ESM-1)是一种从内皮细胞中分离出来的硫酸皮肤素黏蛋白,ESM-1具有非常广泛的生物学活性,参与了炎症反应和肿瘤的发生与发展,同时被当作是血管内皮细胞功能紊乱的新型生物标记物。有研究报道高血压心肌肥厚患者血清中ESM-1表达水平显著升高,提示ESM-1可能参与高血压心肌肥厚的发生发展,但是其具体机制尚不明确。所以,本研究在高血压心肌肥厚的大鼠模型上通过分子生物学、慢病毒转染、慢性动物实验等方法分析ESM-1与高血压心肌肥厚之间的关系,以及探究1型蛋白质精氨酸甲基转移酶-非对称二甲基精氨酸(PRMT1-ADMA)代谢轴、一氧化氮合酶/一氧化氮(NOS/NO)系统在ESM-1导致高血压心肌肥厚中的作用机制,明确ESM-1在高血压心肌肥厚中的作用和意义,并阐明ESM-1通过调节PRMT1-ADMA代谢轴参与高血压心肌肥厚发生的作用机制,为高血压心肌肥厚的形成和发展机制研究提供重要的理论内容,并为高血压心肌肥厚的防治提供了重要的指导意义。方法:首先研究分为血压正常WKY大鼠对照组和自发性高血压大鼠(SHR)组,通过测量心脏质量、体重,计算心脏质量与体重之比,心脏组织HE染色观察心肌细胞大小变化,ELISA检测心脏组织中NO含量,Western Blot检测心脏组织中ESM-1的蛋白表达水平,明确高血压心肌肥厚大鼠心脏组织中ESM-1和NO产生的变化。然后将SHR和血压正常的WHY大鼠,心脏分别注射ESM1干扰和过表达慢病毒,通过测量心脏体重比、心肌细胞肥厚分子标志物,Western Blot检测各组大鼠心脏组织中ESM-1、PRMT1、DDAH1、DDAH2以及NOS亚型的表达,ELISA检测心脏组织中NO产生量和ADMA含量,明确ESM-1是否通过ADMA累积抑制心肌细胞NO的产生,从而参与高血压心肌肥厚的发生。最后研究将WKY大鼠分为EMS-1过表达组与对照慢病毒处理组,分别于注射慢病毒第2周开始通过腹腔注射PRMT1抑制剂(AMI-1),通过测量心肌细胞肥厚分子标志物,ELISA检测心脏组织中NO和ADMA含量,明确ESM1是否通过影响PRMT1-ADMA轴,调节心肌细胞中ADMA含量,减少NO的产生,从而参与了高血压心肌肥厚的发生发展。结果:1、高血压心肌肥厚大鼠心脏组织中ESM-1表达增加,而NO产生相应地下降,提示ESM-1通过作用于NOS/NO系统参与高血压心肌肥厚。2、SHR心脏组织干扰ESM-1后,可降低细胞内ADMA的含量,以及增加心肌细胞中NO产生,而NOS亚型在干扰ESM-1后无明显改变,提示ADMA在ESM-1导致的心肌细胞NO产生异常中发挥重要作用。3、WKY大鼠心肌细胞过表达ESM-1后,细胞内ADMA的含量增增加,而NO产生降低,大鼠心肌肥厚分子标志明显升高,而NOS亚型在ESM-1过表达后无明显改变。4、在WKY大鼠心肌细胞过表达ESM-1后,PRMT1表达上调;SHR心脏组织干扰ESM-1后,PRMT1表达下调。而DDAH1和DDAH2表达在各组间无明显差异。5、腹腔注射PRMT1抑制剂AMI-1后可改善WKY大鼠过表达ESM-1导致的心肌细胞中ADMA含量增加,以及增强心脏组织中NO的产生,明确ESM-1通过影响PRMT1-ADMA轴,调节NO产生,参与高血压心肌肥厚发生的病理生理学机制。结论:ESM-1通过调节PRMT1-ADMA代谢轴,导致ADMA积累,从而抑制NO产生,参与高血压心肌肥厚发生的病理生理学过程。