【摘 要】
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研究背景:FBN1基因与多种肌肉骨骼系统发育缺陷或异常的遗传性疾病相关。最为常见的是FBN1突变导致马凡综合征（Marfan Syndrome,MFS）,该病是一种结缔组织异常的遗传性疾病,全世界范围内其发病率为2-3/100000,其典型的临床表型特点为:（1）肌肉骨骼系统改变,主要表现为脊柱侧凸等;（2）心血管系统异常;（3）眼部改变。除MFS之外,临床上还常见到一些具有马凡样特征的疾病,往往
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研究背景:FBN1基因与多种肌肉骨骼系统发育缺陷或异常的遗传性疾病相关。最为常见的是FBN1突变导致马凡综合征（Marfan Syndrome,MFS）,该病是一种结缔组织异常的遗传性疾病,全世界范围内其发病率为2-3/100000,其典型的临床表型特点为:（1）肌肉骨骼系统改变,主要表现为脊柱侧凸等;（2）心血管系统异常;（3）眼部改变。除MFS之外,临床上还常见到一些具有马凡样特征的疾病,往往仅累及骨骼和心脏,或者骨骼及视觉系统,或者仅仅表现为某一系统的孤立病变,但根据Ghent诊断标准未能诊断为MFS,而经过基因测序可检测出FBN1的有害突变,常被称为类马凡综合征（MD）。具有代表性的MD是近年来一种在临床上新近发现的极为罕见的综合征,被定义为马凡样-早衰样-脂肪营养不良综合征（MPLS）。该病除具有马凡样特征外,还有系统性早衰样表现,并伴有脂肪营养不良。该病比MFS综合征更为复杂,目前MPLS世界上报道仅7例患者,与该病相关的是,FBN1基因C末端前体肽编码的一种新型蛋白激素-白脂素,该激素的缺乏可引起体内糖及脂肪代谢水平的紊乱,且是由FBN1 C末端最后2个高度保守的外显子所编码。位于该区域的FBN1截短突变会引起脂肪代谢障碍等问题。除了伴发脊柱侧凸的综合征外,我们还关注了非综合征性的脊柱侧凸,如常见的先天性脊柱侧凸（Congenital scoliosis,CS）,该病是一种由于脊柱畸形而导致的具有不同的临床特征和解剖学表现的出生缺陷。此前,CS的遗传易感性已经得到证实。研究目的:通过全外显子组测序等方法从基因和分子水平探究FBN1与脊柱侧凸之间的关联,并探究了其中FBN1突变的致病性及相关分子作用机制。研究方法:共入组615例CS及3名MD/MFS患者,随后提取DNA并进行全外显子测序,Sanger测序用于验证候选突变。通过使用公共数据库,以及内部的全外显子测序对照数据等对测序数据进行注释。并通过FBN1质粒构建和定点诱变,对候选FBN1突变展开体外功能试验研究以评估突变致病性。体外实验部分主要包括表达质粒构建,细胞培养和转染,实时荧光定量PCR,蛋白质免疫印迹实验,半变性洗涤剂琼脂糖凝胶电泳试验等。研究结果:在3例MD/MFS患者中,在其中MPLS患者中发现了FBN1的新生突变,p.Glu2759Cysfs*9,生信预测该突变可以逃脱NMD,SDD-AGE实验结果进一步表可抑制蛋白自然聚集过程。在615例非综合征性CS中,首先剔除了 41例有明确致病性的TBX6突变的患者,基于家系分析测序数据发现一例FBN1无义突变与CS相关。进一步通过基因突变负荷分析,我们发现了FBN1有害突变在CS队列中显著富集。体外功能实验揭示了FBN1突变可引起转化生长因子β（TGF-β）信号上调。研究结论:某些FBN1 C末端无义突变,可能会逃脱NMD机制,并且具有显著的显性负性效应,是导致MPLS表型的关键分子机制,完善了 MPLS的分子诊断流程。FBN1基因是CS的易感基因,发现FBN1基因的突变可以通过引起TGF-β上调导致CS的发生。基因型-表型关联分析发现携带FBN1突变的CS主要表现为半椎体和分节不良畸形。
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